我們的腸道中生活著大量的微生物，它們與我們的健康和疾病密切相關(guān)，不僅影響腸胃，還牽動著其它內(nèi)臟器官的健康。過去，人們總認(rèn)為胃里是無菌的，因為那里的酸性很強、黏液層很厚，胃還在不斷蠕動和排空，好像不適合微生物生存。然而，眾所周知，幽門螺旋桿菌就能夠在這個惡劣的環(huán)境里安家落戶。它有個特別的本領(lǐng)，能產(chǎn)生一種叫做脲酶的酶，可以將尿素水解成氨和二氧化碳，這樣就可以中和部分胃酸，讓它能在胃里存活下來。此外，它還有鞭毛，允許幽門螺旋桿菌穿過厚厚的黏液層，附著到胃上皮細(xì)胞上。

一旦幽門螺旋桿菌在胃里定居下來，就可能引發(fā)胃炎、消化性潰瘍、胃癌和黏膜相關(guān)淋巴組織淋巴瘤等疾病。特別是那種含有細(xì)胞毒素相關(guān)基因（cag）的幽門螺旋桿菌菌株，它們要比不含有這種基因的菌株更加兇猛。這個基因所編碼的CagA蛋白通過一種特殊的分泌系統(tǒng)——IV型分泌系統(tǒng)（T4SS）進(jìn)行分泌并注入胃上皮細(xì)胞，它們進(jìn)入宿主細(xì)胞后，可誘導(dǎo)細(xì)胞因子和趨化因子的高表達(dá)，特別是IL-8，引起細(xì)胞炎癥。一旦CagA轉(zhuǎn)移到細(xì)胞內(nèi)，就會搗亂細(xì)胞內(nèi)的一些重要機制，導(dǎo)致細(xì)胞發(fā)生癌變。除了CagA，幽門螺旋桿菌還有一個叫做空泡細(xì)胞毒素（VacA）的毒力因子，它可以觸發(fā)細(xì)胞空泡化、凋亡，并抑制T細(xì)胞增殖，從而對細(xì)胞造成各種傷害。

雖然幽門螺旋桿菌毒力決定因素CagA和VacA在感染過程中最能搗亂，對細(xì)胞的改變和損傷最為顯著，但其實它還有很多其它“小工具”，比如脂多糖（LPS）、腺苷二磷酸庚糖、肽聚糖（PGN）、膽固醇糖苷、中性粒細(xì)胞活化蛋白A （NapA）、γ-谷?；D(zhuǎn)移酶（GGT）、脲酶、絲氨酸蛋白酶HtrA和一系列黏附蛋白等等，它們都在幫助幽門螺旋桿菌在胃內(nèi)定植、黏附、存活和造成慢性感染。特別是那個絲氨酸蛋白酶HtrA，它就像一把“小剪刀”，能夠剪斷細(xì)胞間的連接蛋白，破壞上皮細(xì)胞層，這樣幽門螺旋桿菌就能悄悄溜到細(xì)胞更深層的地方，然后更容易地把CagA這個“壞東西”打進(jìn)細(xì)胞里。

據(jù)估計，世界上超過一半的人都感染了幽門螺旋桿菌，但奇怪的是，并不是每個感染的人都會出現(xiàn)病理狀況，這在很大程度上取決于炎癥反應(yīng)。雖然現(xiàn)在我們還沒有完全搞明白幽門螺旋桿菌是如何導(dǎo)致嚴(yán)重疾病的，但這種細(xì)菌可能會破壞我們的DNA，造成損傷，這似乎是引發(fā)嚴(yán)重疾病的關(guān)鍵因素。

胃部菌群似乎也可以影響幽門螺旋桿菌的行為，比如它們在胃里的定植、生長、慢性感染和致病機制。有趣的是，像乳桿菌這樣的益生菌也可以在胃組織中定植和存活，它們還對病原體具有拮抗作用，包括幽門螺旋桿菌。研究發(fā)現(xiàn)，益生菌在減少抗生素治療的副作用、增強幽門螺桿菌的根除效果和減少細(xì)胞損傷方面真的很有用。有的益生菌菌株甚至可以直接減少幽門螺旋桿菌定植，降低相關(guān)疾病的風(fēng)險，以及緩解治療帶來的不良反應(yīng)。

幽門螺旋桿菌感染和致病的主要因素

幽門螺旋桿菌是個狡猾的家伙，它能在我們的胃里搗不少亂，當(dāng)它悄悄溜進(jìn)胃里，我們的身體當(dāng)然不會坐視不管，會立刻發(fā)起免疫反應(yīng)，試圖把它趕出去，但這往往會引發(fā)炎癥，讓我們的胃壁細(xì)胞產(chǎn)生更多胃酸，胃組織也可能因此而受到損傷，慢慢萎縮，從而引起各種病理。若不及時根除，幽門螺旋桿菌通常會在胃部長期定居下來，導(dǎo)致慢性炎癥。慢性炎癥會讓胃的情況越來越糟，導(dǎo)致胃萎縮、化生，最終形成胃癌。幽門螺旋桿菌感染引起胃酸產(chǎn)生增加，還可能導(dǎo)致十二指腸潰瘍，而胃萎縮主要與消化性潰瘍或胃癌的發(fā)生有關(guān)。

幽門螺旋桿菌之所以能引起這么多麻煩，主要得益于它身上的兩個“秘密武器”——CagA和VacA蛋白。CagA蛋白和LPS代謝物二磷酸腺苷庚糖能一起溜進(jìn)胃細(xì)胞里，啟動炎癥的“開關(guān)”。此外，它們還會和身體里的其它分子“聯(lián)手”，讓炎癥信號變得更加強烈。VacA也很厲害，它會在宿主上皮細(xì)胞內(nèi)排列形成膜通道，引起胃上皮細(xì)胞空泡化以及細(xì)胞凋亡和自噬細(xì)胞死亡與炎癥，從而可能導(dǎo)致消化性潰瘍或胃癌。

除了這兩個“秘密武器”，幽門螺旋桿菌還有其它手段來加劇炎癥，比如LPS及其代謝物二磷酸腺苷庚糖，它們也能通過不同的方式，激活炎癥。當(dāng)然，幽門螺旋桿菌感染是否會引起嚴(yán)重的疾病，還與宿主遺傳、胃腸道菌群以及我們的生活習(xí)慣（比如吸煙和飲酒）等因素密切相關(guān)。

你知道嗎？幽門螺旋桿菌和人類可是“老朋友”了，自人類起源以來，幽門螺旋桿菌就與人類宿主共同進(jìn)化，至少持續(xù)了10萬年甚至更久。幽門螺旋桿菌隨著人類種群的繁衍而不斷多樣化，現(xiàn)存的菌株被分為8個主要細(xì)菌種群，它們是根據(jù)其主要地理來源而命名的：

1、hpAfrica1：非洲1群，代表非洲大陸上的幽門螺旋桿菌菌株；

2、hpAfrica2：非洲2群，也代表非洲大陸上的幽門螺旋桿菌菌株；

3、hpNEAfrica：代表非洲東北部地區(qū)的幽門螺旋桿菌菌株；

4、hpEurope：代表歐洲大陸上的幽門螺旋桿菌菌株；

5、hpEastAsia：代表東亞地區(qū)的幽門螺旋桿菌菌株；

6、hpAsia2：代表亞洲其它地區(qū)的幽門螺旋桿菌菌株；

7、hpNorthAsia：代表亞洲北部地區(qū)的幽門螺旋桿菌菌株；

8、hpSahul：代表包括澳大利亞大陸、塔斯馬尼亞島、新幾內(nèi)亞島及其周邊島嶼的地理區(qū)域的幽門螺旋桿菌菌株。

不同幽門螺旋桿菌菌株在CagA蛋白中表現(xiàn)出很多不同的變化，特別是在一段谷氨酸-脯氨酸-異亮氨酸-酪氨酸-丙氨酸的重復(fù)序列中，即所謂的EPIYA基序，它們有四種不同的基序，分別叫做EPIYA-A、B、C和D。分離自東亞的菌株（hpEastAsia）表達(dá)具有EPIYA-A、B和D基序的CagA，而來自西方國家的菌株則含有EPIYA-A、B和C基序。

在東亞國家，幾乎所有幽門螺旋桿菌分離株都帶有一個叫做cag致病島的特殊基因片段，但在西方國家，約40%的菌株不含該基因片段。如果幽門螺旋桿菌帶有這一基因片段，那它通常還會帶著具有細(xì)胞毒性的vacA s1/m1或s1/m2等位基因。相比之下，如果沒有這一基因片段，那它通常就只表達(dá)比較溫和無毒的VacA s2/m2等位基因了，在s2信號肽區(qū)有一段親水性氨基酸，可以阻止它們在宿主細(xì)胞膜上打孔，減少對細(xì)胞的傷害。因此，那些沒有cag致病島，只有vacA s2/m2基因的幽門螺旋桿菌菌株，它們與胃相處起來還算友好，不太會惹麻煩；但是，如果既有cag致病島，又有vacA s1/m1基因，那么它們對胃可就不那么客氣了，可能增加胃病發(fā)生的風(fēng)險。這可能也是東亞國家的胃癌發(fā)病率最高，而非洲國家的胃癌發(fā)病率相對較低的原因。

磷酸化的CagA蛋白還會與人體內(nèi)的其它一些蛋白質(zhì)手拉手，改變胃上皮細(xì)胞的增殖和分化。這種手拉手的行為還會改變細(xì)胞骨架類型，并增加促炎細(xì)胞因子（IL-8）的分泌。簡單來說，在宿主胃上皮細(xì)胞內(nèi)，CagA蛋白就是個壞家伙，會激活一些可能導(dǎo)致癌癥的信號通路。它不僅會引發(fā)炎癥，還會改變細(xì)胞的形狀和極性，更重要的是，它還能阻止細(xì)胞正常死亡，這樣一來，有問題的細(xì)胞越來越多，可能導(dǎo)致感染組織發(fā)生癌癥和潰瘍。

另一方面，VacA蛋白有點特別，它會調(diào)節(jié)細(xì)胞工作方式，刺激細(xì)胞凋亡，表現(xiàn)出一定的拮抗作用。磷酸化的CagA蛋白就像給VacA設(shè)了個路障，不讓它順利到達(dá)細(xì)胞內(nèi)的目的地，而非磷酸化的CagA蛋白則會直接減輕VacA對線粒體的有害影響，而不阻礙它在細(xì)胞內(nèi)的運動。

除了cag致病島和vacA s1/m1等位基因外，幽門螺旋桿菌還有一個叫做絲氨酸蛋白酶基因htrA的“家伙”，它的三個單核苷酸多肽與嚴(yán)重疾病的發(fā)生風(fēng)險相關(guān)，特別是胃癌。其中一個單核苷酸多肽——TCA/TTA多態(tài)性，會導(dǎo)致蛋白質(zhì)第171位的氨基酸從絲氨酸變成亮氨酸。這樣的變化會增加HtrA三聚體的結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性，增強絲氨酸蛋白酶的活性，就像一把更鋒利的“剪刀”，可以剪斷上皮細(xì)胞間的連接蛋白，比如E-cadherin、occludin和claudin-8，破壞上皮屏障。E-cadherin被剪斷會使E-cadherin/β-catenin復(fù)合物釋放出β-catenin，導(dǎo)致其在細(xì)胞核中積累，促使細(xì)胞增殖。同時，含有這一核苷酸多肽性的幽門螺旋桿菌菌株還會進(jìn)一步增強CagA蛋白進(jìn)入宿主上皮細(xì)胞，引起更嚴(yán)重的炎癥，導(dǎo)致宿主染色體的雙鏈斷裂。所有這些影響加在一起，就讓胃癌的風(fēng)險大大增加了。

所以，幽門螺旋桿菌里的CagA、VacA和HtrA這些“壞家伙”的相互配合，決定了它們在我們的身體里能不能存活，能待多久，以及會不會讓我們生病。它們還會影響炎癥信號、細(xì)胞極性和完整性，最終減少微生物的定植和種群多樣性。

胃部菌群

據(jù)估計，居住在胃腸道的微生物數(shù)量遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過人體自身細(xì)胞的總數(shù)。科學(xué)家們通過一個叫做“人類微生物組計劃”的研究，已經(jīng)鑒定出來自12個不同細(xì)菌門的2000多種細(xì)菌物種。在腸道中，最常見的細(xì)菌門有變形菌門、厚壁菌門、放線菌門、梭桿菌門、疣微菌門、擬桿菌門等，其中厚壁菌門、變形菌門、放線菌門和擬桿菌門在成人腸道中占比最多，加起來差不多有90%了。

這些微生物在腸道代謝中發(fā)揮著重要作用。通常來說，微生物多樣性越高，我們的身體就越健康，即使有些微生物數(shù)量減少了，其它微生物也能頂上，繼續(xù)發(fā)揮作用，確保我們的代謝功能不會受到影響。與兒童相比，成人的微生物群落多樣性較高，不過到了老年或者由于炎癥，微生物多樣性就會減少。

胃腸道中的微生物數(shù)量和種類取決于宿主具體胃腸道部位以及pH值、膽汁酸、消化酶、免疫球蛋白A、抗菌肽、miRNA和其它腸道/環(huán)境因素。正常情況下，胃部菌群與宿主之間是互惠互利的關(guān)系。乳桿菌屬的某些成員，比如格氏乳桿菌、發(fā)酵乳桿菌和鼠李糖乳桿菌，它們也能存在于我們的胃里，對維持人體腸道健康至關(guān)重要。

此外，科學(xué)家們利用一種叫做16S rRNA測序的技術(shù)，研究了健康人的胃部菌群，他們發(fā)現(xiàn)，除了乳桿菌屬，還有很多其它種類的微生物住在胃里，比如鏈球菌屬、普雷沃氏菌屬、韋榮球菌屬、孿生球菌屬、奈瑟氏菌屬、梭桿菌屬、假單胞菌屬等。這種細(xì)菌在胃里可不是白住的，它們有著很重要的工作要做，例如，鏈球菌屬的一些成員，比如唾液鏈球菌和緩癥鏈球菌，它們可以抑制幽門螺旋桿菌的生長。另外，在幽門螺旋桿菌感染的小鼠中，梭菌屬細(xì)菌的存在會干擾CD4+ T細(xì)胞向胃黏膜的募集，因此，胃部微生物群落的組成，會影響我們是否會得胃炎。一些梭菌屬細(xì)菌，如果在胃里的數(shù)量太多，可能會讓幽門螺旋桿菌感染變得更糟糕，導(dǎo)致全胃胃炎、萎縮性胃炎甚至胃癌的發(fā)生。對比幽門螺旋桿菌感染和未感染的人的胃部菌群，發(fā)現(xiàn)它們確實有所不同。

總之，這一領(lǐng)域的研究仍處于起步階段，還有很多我們不知道的事情。比如，到底哪些微生物能真正幫助我們減少胃里幽門螺旋桿菌的生長，現(xiàn)在還不清楚。所以，科學(xué)家們還需要繼續(xù)研究，希望能找到更多關(guān)于胃部菌群的秘密。

幽門螺旋桿菌定植如何影響胃部菌群？

每個人的胃部菌群組成都是獨一無二的，它因人、因地、因種族而異，并且受到飲食習(xí)慣、宿主遺傳、健康狀況、年齡和環(huán)境條件等多種因素的影響。相比于那些幽門螺旋桿菌陽性的人，幽門螺旋桿菌陰性的人的胃部菌群通常更為復(fù)雜和多樣。

幽門螺旋桿菌一旦在胃里“安家”，胃部菌群就多樣性會降低，主要以變形菌門為主，這可能引發(fā)慢性胃炎的發(fā)生。隨著病情的惡化，從胃腸化生到胃腺癌，幽門螺旋桿菌的存在大大減少，而其它屬的細(xì)菌則趁機增加。有趣的是，在疾病后期，由于分泌胃酸的胃壁細(xì)胞數(shù)量減少，常常伴隨著胃部pH值的變化，這使得來自口腔和腸道的細(xì)菌能在胃部定植和存活，從而加劇幽門螺旋桿菌感染導(dǎo)致的菌群失衡。

通過細(xì)菌培養(yǎng)的方法，科學(xué)家們在健康志愿者的胃中發(fā)現(xiàn)了梭菌屬、乳桿菌屬和韋榮球菌屬細(xì)菌，但目前胃中80%的微生物是不可培養(yǎng)的，比如纖毛菌屬、希瓦氏菌屬、毛螺菌科、卟啉單胞菌屬等等，這些微生物是科學(xué)家們通過16S rRNA測序技術(shù)發(fā)現(xiàn)的。在人的胃里，幽門螺旋桿菌與多種微生物共存，它們之間會相互影響，比如分泌具有促炎作用并可能引起酸中毒的抗菌肽。在體外實驗中，幽門螺旋桿菌的生長可以被一些乳桿菌菌株打敗，比如約氏乳桿菌、鼠乳桿菌和羅伊氏乳桿菌等。科學(xué)家們從胃液中分離出的一株羅伊氏乳桿菌，它對幽門螺旋桿菌具有抗菌作用，能在胃的酸性環(huán)境中有效抑制其生長。

在某些不利條件下，鏈球菌的存在被認(rèn)為是消化性潰瘍發(fā)生過程中的“壞伙伴”。幽門螺旋桿菌的存在能夠在細(xì)菌產(chǎn)物的幫助下誘導(dǎo)促癌炎癥信號傳導(dǎo)。與胃炎患者相比，癌變患者的胃里假單胞菌屬細(xì)菌更多。另外，無論是否有幽門螺旋桿菌感染，胃炎和消化性潰瘍患者中都發(fā)現(xiàn)了銅綠假單胞菌和金黃色葡萄球菌的身影。此外，科學(xué)家們在幽門螺旋桿菌陽性的胃樣本中還發(fā)現(xiàn)了類鼻疽伯克霍爾德菌的定植，這可能加劇慢性和急性感染。相比之下，緩癥鏈球菌作為一種共生細(xì)菌，能夠抑制幽門螺旋桿菌的生長，還能讓它的形態(tài)由螺旋狀變?yōu)榍蛐巍?/span>

健康的胃部菌群具有多種抗菌和益生菌特性，這些特性可能因治療胃病而喪失，而在幽門螺旋桿菌感染期間，胃部的有益菌群也會發(fā)生變化。不僅如此，幽門螺旋桿菌導(dǎo)致的胃酸過少和高胃泌素血癥，也會通過改變大腸桿菌、腸球菌屬、擬桿菌屬、普雷沃氏菌屬和阿克曼氏菌屬的豐度來影響大腸菌群。因此，一些研究人員認(rèn)為，胃里可能還有其它我們還沒有發(fā)現(xiàn)的細(xì)菌，不僅有助于幽門螺旋桿菌的生存，還可能促進(jìn)慢性胃病的發(fā)生。

胃部菌群如何影響幽門螺旋桿菌引發(fā)的炎癥？

我們的胃里居住著一些有益微生物，它們能夠幫忙打造一個健康的胃環(huán)境，同時還能跟幽門螺旋桿菌這樣的壞細(xì)菌作斗爭。一旦幽門螺旋桿菌在胃黏膜中安營扎寨，身體就會啟動免疫反應(yīng)，把各種免疫細(xì)胞派到感染的地方去，這樣一來，胃里面就會發(fā)炎。這些免疫反應(yīng)在對抗壞細(xì)菌的同時，也可能誤傷好細(xì)菌，從而可能對正常的胃部菌群產(chǎn)生有害影響，導(dǎo)致菌群失調(diào)。因此，幽門螺旋桿菌這個壞家伙，真的會給胃部免疫系統(tǒng)帶來了不少麻煩。

胃部菌群中可體外培養(yǎng)的主要有丙酸桿菌、乳酸桿菌、鏈球菌和葡萄球菌四個細(xì)菌屬。對消化不良的兒童來說，與沒有感染幽門螺旋桿菌的兒童相比，那些被感染的兒童的微生物多樣性某明顯減少。具體來說，幽門螺旋桿菌感染的兒童在6個細(xì)菌門（放線菌門、擬桿菌門、厚壁菌門、梭桿菌門、芽單胞菌門門和疣微菌門）和8個細(xì)菌屬（無色小桿菌屬、德沃斯氏菌屬、鹽單胞菌屬、分枝桿菌屬、假單胞菌屬、沙雷氏菌屬、鞘氨醇盒菌屬和寡養(yǎng)單胞菌屬）上的多樣性和豐度顯著降低。

兒童和成人的胃部菌群看起來似乎差不多，但與成人相比，幽門螺旋桿菌感染兒童的菌群更加多樣化，厚壁菌門的豐度更小，幽門螺旋桿菌以外的變形菌門細(xì)菌和其它分類群的豐度更高。當(dāng)胃里幽門螺旋桿菌的數(shù)量增多時，胃部微生物的多樣性就會減少，因為幽門螺旋桿菌多了會擠占其它微生物的生存空間，降低微生物的多樣性。

在兒童中，如果感染了幽門螺旋桿菌，他們身體里的CD4+ T細(xì)胞和巨噬細(xì)胞這兩種免疫細(xì)胞會變得更多，就像身體在加強防御，準(zhǔn)備戰(zhàn)斗一樣。同時，胃中一些重要的信號分子，比如FOXP3、TGFB1、IL10、IL17的mRNA表達(dá)也會增加，這可能是因為身體在嘗試調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)或?qū)垢腥?/span>。

另外，有一種叫做痤瘡丙酸桿菌的機會致病菌，它與胃體為主的淋巴細(xì)胞性胃炎的發(fā)生有關(guān)。當(dāng)這種細(xì)菌在胃里過度生長時，可能會激活身體里的自然殺傷細(xì)胞組2成員D系統(tǒng)和促炎細(xì)胞因子IL-15，從而導(dǎo)致胃黏膜的炎癥反應(yīng)。然而，幽門螺旋桿菌感染可以下調(diào)自然殺傷細(xì)胞組2成員D系統(tǒng)和IL-15的表達(dá)。因此，痤瘡丙酸桿菌引發(fā)的胃體為主的淋巴細(xì)胞性胃炎，可能有助于預(yù)防幽門螺旋桿菌相關(guān)的胃癌，不過，這還需要進(jìn)一步的研究。

此外，有個叫做半乳糖凝集素-3的東西，它能夠幫助調(diào)節(jié)口腔內(nèi)Th17免疫細(xì)胞的分化和維持口腔菌群平衡，預(yù)防黏膜感染。當(dāng)幽門螺旋桿菌感染時，胃上皮中的半乳糖凝集素-3表達(dá)就會增多，試圖對抗它。

I型幽門螺旋桿菌菌株是導(dǎo)致胃部菌群多樣性下降的主要原因。如果感染的是表達(dá)dupA基因的幽門螺旋桿菌菌株，那么發(fā)生糜爛性胃炎的風(fēng)險就會比得胃癌要高，而且鏈球菌屬和普雷沃氏菌屬這類細(xì)菌消失的風(fēng)險也更高。

有趣的是，當(dāng)科學(xué)家們用同樣的幽門螺旋桿菌去感染來自Taconic Sciences（Tac）和Jackson Laboratory（Jax）兩家不同實驗動物公司的相同遺傳背景的小鼠，這些小鼠竟然會表現(xiàn)出不同的定植密度、組織病理學(xué)和免疫反應(yīng)。與Jax小鼠相比，Tac小鼠胃黏膜化生和Th1免疫應(yīng)答相關(guān)的IgG2c水平更高；因此，Jax小鼠的幽門螺旋桿菌定植量更高。這兩家小鼠的胃和結(jié)腸菌群也存在差異。然而，幽門螺旋桿菌感染后，Jax小鼠的胃和結(jié)腸菌群都發(fā)生了變化，而Tac小鼠只有結(jié)腸菌群發(fā)生了改變。

一些有益的菌群可以幫助我們對抗幽門螺旋桿菌，它們可以抑制幽門螺旋桿菌誘導(dǎo)的NF-κB信號觸發(fā)的基因表達(dá)，特別是IL-8的表達(dá)，就像個小衛(wèi)士一樣，減輕幽門螺旋桿菌感染引起的胃炎癥狀。

因此，胃腸道菌群可能影響幽門螺旋桿菌感染后的胃部病理和免疫反應(yīng)。如果胃部菌群失調(diào)，幽門螺旋桿菌可能就更容易在我們的胃里定植和存活。如果長期被幽門螺旋桿菌感染，胃部菌群可能會發(fā)生改變，這種變化與胃生理學(xué)的改變有關(guān)，包括先天免疫反應(yīng)的改變、胃酸減少，甚至吸收營養(yǎng)的方式也能會有所變化。總之，幽門螺旋桿菌這家伙一來，胃部菌群就會大亂，會導(dǎo)致胃部菌群α-多樣性的劇烈變化，從而導(dǎo)致菌群失調(diào)，還會讓胃部pH值升高以及有利于幽門螺旋桿菌持續(xù)感染的宿主免疫反應(yīng)。

胃部菌群如何影響幽門螺旋桿菌相關(guān)胃癌發(fā)病機制？

微生物在癌癥的發(fā)生和發(fā)展中發(fā)揮著重要作用，它們通過各種方式，比如刺激炎癥、增加細(xì)胞增殖、打亂干細(xì)胞的正常工作和產(chǎn)生各種代謝物，來幫助癌癥的形成和維持。

說到胃癌，幽門螺旋桿菌絕對是個臭名昭著的“壞角色”，它是胃癌中最重要的細(xì)菌致癌物之一，但奇怪的是，有時候即使在根除幽門螺旋桿菌后，胃癌還是有可能出現(xiàn)。這是為什么呢？根除幽門螺旋桿菌后，胃部菌群的失調(diào)可能是胃癌繼續(xù)出現(xiàn)的新“幕后黑手”。

具體來說，在消滅幽門螺旋桿菌后，患者的胃部菌群組成會形成三種不同類型，其中富含梭桿菌屬和奈瑟氏菌屬的胃部菌群失調(diào)與胃癌發(fā)生率顯著升高有很大關(guān)系。梭桿菌屬細(xì)菌的代謝物具有基因毒性，這些細(xì)菌的存在會讓身體發(fā)炎，增加腫瘤突變。

在胃癌進(jìn)展過程中，胃里的細(xì)菌種類和數(shù)量會發(fā)生不少變化，大約有40個分類單位的豐度不同，主要細(xì)菌屬有雙歧桿菌屬、鏈球菌屬、纖毛菌屬、梭桿菌屬、普雷沃氏菌、放線桿菌屬、月形單胞菌屬、乳桿菌屬、韋榮球菌屬、戴阿利斯特菌屬、毛螺菌屬、胃單胞菌屬和梭菌屬。幽門螺旋桿菌不僅自己搞破壞，還會大量改變胃部所有有益菌群的特性。隨著胃癌的進(jìn)展，幽門螺旋桿菌數(shù)量反而會減少，這時候，普雷沃氏菌屬、鏈球菌屬、無色小桿菌屬、檸檬酸桿菌屬、梭菌屬、紅球菌屬和葉桿菌屬等細(xì)菌會大量出現(xiàn)在胃里。它們之所以能進(jìn)來，在一定程度上是因為胃癌讓產(chǎn)生胃酸的壁細(xì)胞受到損害，胃里的酸度降低了，也就是pH值升高了。

相比之下，那些沒有感染幽門螺旋桿菌的胃炎患者，他們的胃里則更多地出現(xiàn)了戴阿利斯特屬、棲沼澤桿菌屬、鏈球菌屬、密螺旋體屬、嗜血桿菌屬和放線菌門的細(xì)菌。與那些沒有感染幽門螺旋桿菌的人相比，感染幽門螺旋桿菌的人胃中，Saccharibacteria（TM7）細(xì)菌會更多。在屬水平上，雙歧桿菌屬和擬桿菌門細(xì)菌在感染幽門螺旋桿菌的人里面要比沒感染的人少。

幽門螺旋桿菌是引發(fā)胃癌的頭號嫌疑人；此外，除幽門螺旋桿菌以外的其它菌群主要發(fā)生在癌變的最后階段。慢性胃炎、癌前病變和胃癌患者的胃部菌群組成各不相同。一些研究報告說，如果胃腸道下部有很多雙歧桿菌的個體，他們往往可以避免幽門螺旋桿菌感染帶來的大麻煩。通常，這些個體不會發(fā)生胃癌或消化性潰瘍。

與胃正常區(qū)域相比，鏈球菌屬細(xì)菌在胃腫瘤區(qū)域出現(xiàn)更加頻繁。當(dāng)胃因幽門螺桿菌感染而萎縮時，鏈球菌屬、韋榮球菌屬和普雷沃氏菌屬經(jīng)常跟著出現(xiàn)。牛鏈球菌與結(jié)腸癌有關(guān)，這種細(xì)菌的抗原能讓小鼠患癌。幽門螺旋桿菌的CagA和牛鏈球菌細(xì)胞壁抗原，可讓身體里那些與癌癥有關(guān)的炎癥變得更厲害，比如IL-8、前列腺素E2 （PGE2）和環(huán)氧化酶（COX2）的表達(dá)會增加。

因此，某些特定的微生物可能會和幽門螺旋桿菌聯(lián)手，加劇身體里的炎癥反應(yīng)，在胃癌的形成中扮演重要角色。

胃部菌群如何影響幽門螺旋桿菌相關(guān)的消化性潰瘍的發(fā)病機制？

幽門螺桿菌定植的個體，在一生中得消化性潰瘍的概率約為十分之一。大約90%的十二指腸潰瘍和70-90%的胃潰瘍與幽門螺旋桿菌感染直接相關(guān)。一項薈萃分析發(fā)現(xiàn)，幽門螺旋桿菌與慢性胃炎關(guān)系很緊密，而幽門螺旋桿菌以外的其它細(xì)菌對慢性胃炎的影響，目前還不是很清楚。發(fā)生消化性潰瘍時，乳桿菌和柔嫩梭菌等有益菌群在幽門螺旋桿菌的存在下會受到抑制，而且它們在潰瘍患者中的分布和再定植可能還受到性別的影響。

幽門螺旋桿菌陽性的消化性潰瘍患者，他們的菌群與那些幽門螺桿菌陰性患者和健康對照者比起來，有很大差異。在消化性潰瘍的發(fā)生過程中，細(xì)菌的豐度和多樣性會逐漸降低，幽門螺旋桿菌就會成為長期在身體里的“不速之客”。幽門螺旋桿菌陽性的消化性潰瘍患者還有其它一些細(xì)菌，比如鏈球菌屬、奈瑟氏菌屬、羅氏菌屬和葡萄球菌屬等，它們就像幽門螺旋桿菌的“小跟班”，可促進(jìn)和加重感染。

幽門螺旋桿菌感染會引發(fā)IgG大量涌入胃上皮，導(dǎo)致上皮屏障變得不穩(wěn)定，使得胃酸能滲漏到更深的組織層，從而導(dǎo)致消化性潰瘍的進(jìn)展。有報道稱，那些被幽門螺旋桿菌感染的人，他們的潰瘍往往比沒有感染這種細(xì)菌的人要嚴(yán)重得多。其實，幽門螺旋桿菌感染的人群發(fā)生消化性潰瘍的幾率是沒有這種細(xì)菌的人的6-10倍。

消化性潰瘍的治療通常包括吃點酸阻滯劑來減少胃酸和吃點抗生素來根除幽門螺旋桿菌。此外，一些益生菌可能對付幽門螺旋桿菌有一套，能抑制它們的活動，因此可能是打敗幽門螺旋桿菌感染引起的消化性潰瘍的好幫手。

益生菌如何大戰(zhàn)幽門螺旋桿菌？

一些實驗證明，有些益生菌，比如干酪乳桿菌、副干酪乳桿菌、嗜酸乳桿菌、乳雙歧桿菌和嗜熱鏈球菌，它們就像幽門螺旋桿菌的“天敵”，可以在體外抑制幽門螺旋桿菌的生長并殺死它。這些被測試的菌株對病原菌具有很好的抑菌和殺菌作用。此外，在實驗室條件下，嗜酸乳桿菌和鼠李糖乳桿菌對幽門螺旋桿菌的生長也具有抑制作用，它們可以阻止幽門螺旋桿菌附著到胃上皮細(xì)胞上，這樣幽門螺旋桿菌就很難在胃里搗亂了。嗜酸乳桿菌還有一個特別的本領(lǐng)，可以刺激巨噬細(xì)胞產(chǎn)生干擾素-γ（IFNγ），從而幫助調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)，保護(hù)機體免受幽門螺旋桿菌的感染。

給感染幽門螺旋桿菌的小鼠口服灌胃發(fā)酵乳桿菌、干酪乳桿菌、鼠李糖乳桿菌或這些菌株的混合物，可以降低幽門螺旋桿菌vacA基因的表達(dá)，從而降低胃部的特異性免疫反應(yīng)。此外，這些乳酸菌還可以恢復(fù)幽門螺桿菌感染期間通常減少的對身體很重要的免疫相關(guān)脂肪酸的數(shù)量。

還有一種益生菌特別有趣，那就是植物乳桿菌這位“勇士”，它可以抑制胃黏膜中幽門螺旋桿菌的生長，更神奇的是，植物乳桿菌還能讓一個叫做AKT的“指揮官”基因不那么囂張，這個基因可是負(fù)責(zé)控制細(xì)胞增殖和其它反應(yīng)的關(guān)鍵基因。植物乳桿菌的存在，可以導(dǎo)致細(xì)胞凋亡，并且讓身體里的TLR4、PTEN、Bax基因更加活躍，一起對抗幽門螺旋桿菌。

幽門螺桿菌感染期間，格氏乳桿菌可以通過降低胃細(xì)胞中β-catenin、整合素-α5β1和IL-8的表達(dá)，是另一種有效的減少幽門螺旋桿菌介導(dǎo)的炎癥的益生菌。唾液乳桿菌和鼠李糖乳桿菌也很厲害，可以找回那些因幽門螺旋桿菌而減少的能夠幫助減少炎癥的細(xì)菌朋友。這些乳酸桿菌還可以降低幽門螺旋桿菌感染細(xì)胞中的促炎信號，包括NF-κB、TNF和IL-17，讓炎癥不那么囂張。

古氏副擬桿菌（Parabacteroides goldsteinii）可以調(diào)節(jié)腸道菌群，減輕幽門螺桿菌毒力因子VacA和CagA的有害影響，讓幽門螺旋桿菌引起的炎癥也能得到緩解。布拉酵母菌的神經(jīng)氨酸酶活性，可以去除十二指腸上皮細(xì)胞表面的唾液酸殘基，而這正是幽門螺旋桿菌的結(jié)合位點，這樣一來，就可以阻止幽門螺旋桿菌黏附到細(xì)胞上，讓它難以作惡。

顯然，乳酸菌可有效延緩幽門螺旋桿菌生長，降低其脲酶活性，阻礙其鞭毛介導(dǎo)的運動，并可通過降低其誘導(dǎo)胃上皮細(xì)胞分泌IL-8的能力來減輕炎癥。保加利亞乳桿菌可以產(chǎn)生細(xì)菌素樣的抑制物質(zhì)，對付幽門螺旋桿菌，效果杠杠的。還有唾液乳桿菌、鼠李糖乳桿菌和植物乳桿菌，它們可通過阻斷NF-κB和MAPK信號通路，讓IL-8的表達(dá)和分泌減少。

眾多臨床試驗也確定益生菌在預(yù)防或控制幽門螺旋桿菌感染和相關(guān)疾病方面的功效。一項研究對包含534個隨機臨床試驗的28項薈萃分析進(jìn)行了總結(jié)，發(fā)現(xiàn)補充益生菌不僅可以提高幽門螺旋桿菌的根除率，而且副作用還更小。

總之，幽門螺旋桿菌這家伙一來，胃部菌群就會大亂，會導(dǎo)致胃部菌群α-多樣性的劇烈變化，從而導(dǎo)致菌群失調(diào)，還會讓胃部pH值升高以及有利于幽門螺旋桿菌持續(xù)感染的宿主免疫反應(yīng)。不過，好消息是，有些益生菌，特別是乳酸桿菌，能夠幫助我們緩解這些不好的影響，部分減輕胃部不適。

總結(jié)

胃腸道是身體里一個超級大的微生物棲息地，里面生活著數(shù)以萬億計的微生物，其數(shù)量遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過人類宿主自身細(xì)胞的數(shù)量。其中，幽門螺旋桿菌是一種大家熟知的胃部病原體，這種細(xì)菌會在我們的胃里搗蛋，引起胃炎、胃潰瘍甚至胃癌。它在世界上超過一半人的胃里安家，但并不是每個感染的人都會出現(xiàn)病理狀況，菌株類型和胃部菌群在其中發(fā)揮重要作用。

幽門螺旋桿菌里的CagA、VacA和HtrA這些“壞家伙”當(dāng)然很重要，但是這些還不夠，還得看我們的身體和其它因素怎么配合它。就像一場戲，幽門螺旋桿菌是那個“演員”，但要不要讓它唱主角，還得看我們的身體環(huán)境和胃部菌群是不是給它提供“舞臺”。

胃部菌群可以影響幽門螺旋桿菌的行為，比如它們在胃里的定植、生長、慢性感染和致病機制。為了自身的生存，幽門螺旋桿菌會搗亂原本好好的胃腸道菌群，從而導(dǎo)致菌群失調(diào)，這樣一來，它就更容易搗蛋，引起各種毛病了。某些特定的微生物可能會和幽門螺旋桿菌狼狽為奸，一起加劇身體里的炎癥反應(yīng)，給胃帶來更多的麻煩。也有一些有益的菌群，它們就像小衛(wèi)士一樣，可以幫助對抗幽門螺旋桿菌，減輕幽門螺旋桿菌感染引起的胃炎癥狀。

因此，胃腸道菌群對幽門螺旋桿菌搗蛋后的結(jié)果有很大的影響，可能影響幽門螺旋桿菌感染后的胃部病理和免疫反應(yīng)。要是胃部菌群失調(diào)，幽門螺旋桿菌就更容易在我們的胃里安營扎寨。如果長期被幽門螺旋桿菌感染，胃部菌群也可能會發(fā)生改變，這種變化還會影響胃生理學(xué)，包括先天免疫反應(yīng)的改變、胃酸減少，甚至吸收營養(yǎng)的方式都可能受到影響。

好消息是，某些益生菌可以幫助對付幽門螺旋桿菌，它們可以直接抑制幽門螺旋桿菌的生長，還可以通過增強根除治療的療效、降低胃腸道癥狀的嚴(yán)重程度、幫助恢復(fù)幽門螺旋桿菌根除后的胃部菌群和找回那些因幽門螺旋桿菌感染而減少的能夠幫助減少炎癥的細(xì)菌朋友，來減輕幽門螺旋桿菌感染的一些不良反應(yīng)，這樣我們也能少受點罪，胃也能更健康啦！總而言之，保護(hù)好胃部菌群的平衡真的很重要。