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系統(tǒng)性硬化癥（systemic sclerosis，SSc）的心臟受累與反映疾病本身潛在過程的復(fù)雜和多因素的致病機(jī)制有關(guān)。例如，小冠狀動脈或小動脈的血管痙攣也稱為“心肌雷諾現(xiàn)象”，是引發(fā)心肌功能障礙的一個關(guān)鍵事件，導(dǎo)致因再灌流損傷而致的功能受損。炎癥在SSc心肌疾病發(fā)病機(jī)制中的作用也得到越來越多的認(rèn)識，心內(nèi)膜心肌活檢結(jié)果證實96.2%的SSc患者心臟受累存在不同程度的炎癥，并與不良預(yù)后相關(guān)。免疫刺激與周細(xì)胞和成纖維細(xì)胞的激活也通過促進(jìn)細(xì)胞黏附分子的表達(dá)、炎癥細(xì)胞的遷移和平滑肌細(xì)胞的增殖在心肌組織損傷中發(fā)揮關(guān)鍵作用，進(jìn)而導(dǎo)致內(nèi)皮損傷和血管生成的失調(diào)。最后，心肌纖維化以散在的纖維沉積為特征，導(dǎo)致心腔僵硬和順應(yīng)性降低，并與臨床上明顯的舒張期功能障礙和傳導(dǎo)缺陷有關(guān)。2021年，一個國際特別工作組在系統(tǒng)性查閱文獻(xiàn)后，制定了一個基于共識的原發(fā)心臟受累的定義：SSc原發(fā)心臟受累包括主要可歸因于SSc而不是其他原因和/或并發(fā)癥的心臟異常。發(fā)病機(jī)制包括一種或多種炎癥、纖維化和血管病變。臨床表現(xiàn)廣泛，包括左、右心功能不全、心力衰竭、心包炎、心肌炎、心臟瓣膜病變、傳導(dǎo)系統(tǒng)異常和動脈粥樣硬化性心血管疾病。左室舒張功能不全是SSc患者的常見發(fā)現(xiàn)，被認(rèn)為是左心室射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭（HFpEF）的先兆，也是死亡的強(qiáng)烈預(yù)測因子。左室舒張功能不全是原發(fā)心臟受累的真實表現(xiàn)，還是老年、糖尿病、肥胖、動脈高血壓、動脈粥樣硬化或心房顫動等并發(fā)癥的結(jié)果，目前仍有爭議。右室功能障礙通常也會影響到SSc患者，通常繼發(fā)于肺血管疾病或伴隨的LV舒張期功能障礙。三維經(jīng)胸超聲心動圖對右心腔的評價表明，即使在沒有肺動脈高壓的情況下，SSc患者的右房和右室面積和容量增加，肺動脈收縮壓和血管阻力增加，收縮功能受損。高達(dá)41%的SSc患者出現(xiàn)心包病變，大多表現(xiàn)為無癥狀或輕度癥狀心包炎，很少表現(xiàn)為心包填塞或縮窄性心包炎。局限性SSc患者患心包疾病的風(fēng)險（30%）高于彌漫性SSc患者（16%）。心包積液可能是即將到來的肺動脈高壓或更罕見的硬皮病腎危象的征兆，強(qiáng)調(diào)了密切監(jiān)測SSc相關(guān)性心包炎患者的必要性。根據(jù)2010年歐洲抗風(fēng)濕并聯(lián)盟（EULAR）硬皮病試驗和研究小組（EUSTAR）的數(shù)據(jù)，25%-75%的SSc患者存在心電圖和Holter異常。在遺傳與環(huán)境對硬皮病預(yù)后研究（GENISOS）隊列研究中，與無心律失常的患者相比，心律失?；颊?，尤其是室性心律失?；颊哜赖娘L(fēng)險更高。在一個包含102名患者的病例系列中，對436名患者的傳導(dǎo)缺陷進(jìn)行了文獻(xiàn)回顧分析，其中5%的患者有一度房室傳導(dǎo)阻滯，1%的患者有二度和三度傳導(dǎo)阻滯，5%的患者有左前束支傳導(dǎo)阻滯。最近的數(shù)據(jù)表明，與非SSc患者相比，SSc確診時中/重度心臟瓣膜疾病的患病率增加了4倍，在疾病過程中發(fā)生瓣膜異常的風(fēng)險增加了4倍。觀察到的瓣膜缺陷最常見的類型是主動脈瓣狹窄和二尖瓣返流，大多數(shù)是良性的，與年齡有關(guān)。從病理學(xué)的角度來看，與特發(fā)性心肌炎、其他自身免疫性疾病相關(guān)的心肌炎相比，SSc心肌炎的特點是纖維化程度更高，常見的表現(xiàn)為心力衰竭和較高級別的呼吸困難，預(yù)后較差。一項基于尸檢的研究發(fā)現(xiàn)，在SSc患者和對照組之間，小冠狀動脈和小動脈的動脈粥樣硬化病變顯著增加，但中等大小的冠狀動脈沒有差異，而在無癥狀的SSc女性中發(fā)現(xiàn)了動脈粥樣硬化的冠狀動脈造影結(jié)果。SSc似乎具有更高的心血管疾病風(fēng)險，這與SSc患者心臟病發(fā)病率和死亡率增加有顯著關(guān)系。肺動脈高壓（PAH）是導(dǎo)致SSc患者死亡的主要原因之一。盡管有先進(jìn)的藥物治療，SSc-PAH與其他類型的PAH患者相比預(yù)后更差。除肺血管重塑外，伴發(fā)的肺纖維化會導(dǎo)致缺氧性閉塞性肺血管病，而肺靜脈受累則會導(dǎo)致肺靜脈閉塞癥。最后，心臟組織纖維化導(dǎo)致的左室舒張功能障礙和心力衰竭會導(dǎo)致心肌功能的全面損害和右心衰竭的進(jìn)展。硬皮病腎臟危象（SRC）是一種罕見的SSc并發(fā)癥，死亡率增加。皮膚彌漫性受累、皮膚受累進(jìn)展迅速、抗RNA聚合酶III抗體陽性、新發(fā)貧血、有心包積液或大劑量糖皮質(zhì)激素是其發(fā)生的預(yù)測因素。SRC相關(guān)的嚴(yán)重高血壓和急性腎功能衰竭可導(dǎo)致充血性心力衰竭，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（ACE）抑制劑的使用是其治療的基石。QTc延長似乎與指端潰瘍的存在、SSc的嚴(yán)重程度有關(guān)。心律失常指數(shù)定義為T波峰末間期（Tpe）和QTc間期的比率，是另一個預(yù)測心臟性猝死和室性心律失常的指標(biāo)，存在于SSc患者中，并與改良的Rodnan皮膚嚴(yán)重程度評分相關(guān)。碎裂的QRS波群也是心肌纖維化的潛在標(biāo)志。反映自主神經(jīng)功能障礙的心率變異性降低是心臟受累的另一個有用的標(biāo)志。動態(tài)心電圖是檢測SSc患者心律失常的另一個敏感工具。在一項對53名SSc患者的研究中，靜息心電圖顯示30%的患者出現(xiàn)節(jié)律紊亂，而24小時動態(tài)心電圖顯示66%的患者出現(xiàn)室上性心律失常，90%的患者出現(xiàn)室性心律失常。在動態(tài)心電圖監(jiān)測中記錄的更寬的空間QRS-T角是心源性猝死的另一個獨(dú)立預(yù)測因素。經(jīng)胸超聲心動圖作為一種廉價、易操作、可重復(fù)性好的方法，一直是SSc患者首次和重復(fù)評估心肌功能的標(biāo)準(zhǔn)檢查方法。特別是，2016年美國超聲心動圖學(xué)會和歐洲心血管成像協(xié)會對舒張期功能障礙的分類和分級嚴(yán)重程度的建議允許識別需要更密切心臟監(jiān)測的HFpEF患者。然而，傳統(tǒng)的超聲心動圖不能捕捉到收縮能力降低和整體心肌功能障礙的跡象，這些跡象是早期無癥狀階段原發(fā)性心肌損害的特征。組織多普勒可準(zhǔn)確且可重復(fù)性地顯示局部和整體心臟功能，并可檢測臨床前期二維超聲心動圖參數(shù)正常的患者的收縮和舒張期功能受損指數(shù)。負(fù)荷多普勒超聲心動圖在檢測隱匿性左室舒張功能不全和預(yù)測肺動脈高壓方面也很有意義，主要用于基礎(chǔ)超聲心動圖測量結(jié)果不確定的SSc患者。單光子發(fā)射計算機(jī)斷層掃描是檢測心肌功能和灌注缺陷的有效工具，而心肌功能和灌注缺陷主要與缺血損傷有關(guān)。無癥狀的SSc患者表現(xiàn)出與心臟病或死亡相關(guān)的鉈灌注缺陷，突出了冠狀動脈微循環(huán)異常和缺氧對疾病預(yù)后的影響。正電子發(fā)射斷層掃描在診斷SSc原發(fā)心肌受累中的作用的研究尚處于起步階段。然而，初步數(shù)據(jù)顯示，與對照組相比，SSc患者心肌對18-FDG的攝取增加，這表明這種新方法特別是特定的患者中具有很好的作用。CMR（Cardiac magnetic resonance imaging）目前是評估心室容量的金標(biāo)準(zhǔn)，可以提供心臟形態(tài)、功能和組織特征的全面評估，特別是在系統(tǒng)性疾病中，尤其是SSc中。CMR是一種非常有價值的工具，可以評估心肌纖維化的程度和模式，并檢測炎癥變化或血流灌注異常，即使在沒有癥狀的患者中也是如此。在CMR研究中，大約75%的SSc患者存在左、右室收縮功能受損。英國共識指南建議使用肌鈣蛋白I、肌酸激酶和N-端腦鈉肽前體（NT-proBNP）作為診斷原發(fā)性SSc心臟病的額外工具，但它們在SSc心臟病的隨訪和預(yù)后中的作用仍有爭議。肌鈣蛋白是檢測包括心肌炎在內(nèi)的心肌細(xì)胞損傷和診斷急性冠脈綜合征的金標(biāo)準(zhǔn)。在一項包括245名SSc患者的研究中，SSc患者的高敏心肌肌鈣蛋白T和NT-proBNP水平高于健康對照組。在同一項研究中，超敏心肌肌鈣蛋白T和NTproBNP的升高還與皮膚評分、左心室射血分?jǐn)?shù)降低、心電圖右束支傳導(dǎo)阻滯發(fā)生率高和長期生存不良有關(guān)，這意味著患者的心肌損害更嚴(yán)重。氨基端前心鈉肽（NT-ProANP）是一種較少研究的心肌功能障礙標(biāo)志物，與SSc患者的總體發(fā)病率相關(guān)。風(fēng)濕科醫(yī)生、心臟病專家和其他內(nèi)科醫(yī)生與各種心血管成像模式的專家和干預(yù)者密切合作，在確保對這些患者進(jìn)行全面評估和管理方面發(fā)揮著重要作用。血管擴(kuò)張劑，如二氫吡啶類鈣通道阻滯劑（CCBs）、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）和內(nèi)皮素-1受體拮抗劑，已經(jīng)證明對心肌灌注和收縮能力有良好的影響。此外，CCBs和內(nèi)皮素受體拮抗劑波生坦對心肌灌注和抑制PAH等主要并發(fā)癥都有良好的效果。EULAR不建議在SSc患者中使用β-受體阻滯劑，因為它們對雷諾現(xiàn)象有負(fù)面影響，但可以考慮在嚴(yán)重心律失?；颊咧袀€體化使用奈比洛爾和卡維地洛。在接受靜脈前列腺素治療的SSc-PAH患者中，報告的急性肺水腫的發(fā)生率更高，可能是由于存在靜脈阻塞性肺疾病。因此，對于有嚴(yán)重心臟病證據(jù)的PAH患者，應(yīng)謹(jǐn)慎使用伊洛前列素。此外，Correale及其同事對4名SSc-PAH患者的研究表明，同時使用伊伐布雷定（竇房結(jié)的選擇性抑制劑）和血管擴(kuò)張劑，如波生坦、西地那非，可以穩(wěn)定患者的臨床狀態(tài)，顯著增強(qiáng)患者的功能，而不會出現(xiàn)進(jìn)一步的并發(fā)癥。因此，治療心肌功能不全和左心衰竭可能會改善SSc-PAH患者的功能狀態(tài)。免疫抑制劑是SSc疾病治療的基石。一項大型的歐洲防治硬皮病試驗注冊數(shù)據(jù)庫分析證實了CCBs療法在心臟受損的情況下的益處，該分析還表明，免疫抑制療法不會改變SSc的心臟病病程。此外，脈沖糖皮質(zhì)激素可改善心肌水腫和非病毒性心肌炎和心包炎。值得注意的是，長期使用皮質(zhì)類固醇與高血壓、高胰島素抵抗、代謝綜合征和血脂異常有關(guān)，所有這些都會對心血管疾病產(chǎn)生負(fù)面影響。因此，中等劑量的口服皮質(zhì)激素聯(lián)合其他心臟毒性較小的免疫抑制劑在恢復(fù)心臟生物標(biāo)志物、改善急性心肌炎患者的心肌水腫和預(yù)后方面顯示出良好的效果。更具體地說，硫唑嘌呤、霉酚酸酯和環(huán)磷酰胺與糖皮質(zhì)激素同時使用可使患有心肌纖維化和盡管經(jīng)過適當(dāng)治療心功能仍逐漸惡化的SSc患者的心臟生物標(biāo)志物正?；Ｈ欢?，免疫抑制劑對心臟病的確切影響還沒有在大型前瞻性研究中進(jìn)行評估。在過去的幾年里，介入方法，如消融、心臟再同步化治療和心律轉(zhuǎn)復(fù)除顫器的實施，在治療晚期心力衰竭和心律失常方面獲得了巨大的空間。目前還沒有針對SSc患者使用機(jī)械支持裝置的具體指南。此外，心臟病的管理應(yīng)該包括定期篩查典型的心血管危險因素，并在必要時按照普通人群的指南進(jìn)行最佳治療。 Georgia-Savina Moysidou, Athanasia Dara, Alexandra Arvanitaki, Anastasia Skalkou, Eleni Pagkopoulou, Dimitris Daoussis, George D Kitas & Theodoros Dimitroulas (2023) Understanding and managing cardiac involvement in systemic sclerosis, Expert Review of Clinical Immunology, 19:3, 293-304, DOI: 10.1080/1744666X.2023.2171988
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