系統(tǒng)性硬化癥（SSc）是一種多系統(tǒng)性自身免疫疾病，其特點是皮膚和內臟器官的纖維化。皮膚纖維化是該疾病的主要表現(xiàn)形式之一，然而，目前對其治療方法有限。越來越多的研究表明，EphB2受體酪氨酸激酶可能在組織纖維化中發(fā)揮重要作用。本研究的目的是驗證EphB2在SSc相關的皮膚纖維化中的作用，探討其作為治療靶點的潛力。

為了進一步驗證EphB2在皮膚纖維化中的功能，我們使用了EphB2基因敲除小鼠模型。在博來霉素誘導的皮膚纖維化模型中，我們觀察到EphB2敲除小鼠的皮膚厚度顯著減少，膠原蛋白沉積降低，表明EphB2在纖維化過程中起到了重要的促進作用。同樣，在緊皮小鼠（Tsk1/+）模型中，EphB2敲除小鼠的皮膚纖維化程度也明顯減輕，這進一步支持了EphB2在SSc皮膚纖維化中作為一個關鍵調控因子的觀點。

此外，通過在EphB2激酶失活和激酶過度活躍小鼠模型中的研究，我們發(fā)現(xiàn)EphB2前向信號傳導在皮膚纖維化中起到了至關重要的作用。在博來霉素處理的小鼠中，激酶過度活躍的EphB2突變體小鼠表現(xiàn)出顯著增加的皮膚厚度和膠原沉積，而激酶失活的小鼠則表現(xiàn)出纖維化程度的顯著降低。進一步的分子分析顯示，EphB2的前向信號可能通過調控TGF-β信號通路，影響成纖維細胞的活化和向肌成纖維細胞的轉化。

在體外實驗中，我們通過小干擾RNA（siRNA）敲低了人類皮膚成纖維細胞中的EPHB2基因，結果顯示，EPHB2缺失顯著抑制了TGF-β誘導的成纖維細胞向肌成纖維細胞的分化過程，并減少了膠原蛋白的合成。此外，RNA測序分析揭示了EPHB2缺失后，TGF-β信號通路的負調控因子，如SMAD7和SMURF1/2，顯著上調，這表明EphB2可能通過與TGF-β通路的交叉調控來促進皮膚纖維化的發(fā)展。

EphB2表達在SSc患者中上調

本研究揭示了EphB2在SSc皮膚纖維化中的關鍵作用，表明EphB2的過表達和活性增強可能在SSc皮膚纖維化的發(fā)生中起到重要作用。通過抑制EphB2或其信號通路，可能為SSc患者提供新的治療策略，特別是在抑制異常的纖維化進程方面。

原始出處：

EphB2 Receptor Promotes Dermal Fibrosis in Systemic Sclerosis. Arthritis Rheumatol. 2024 Aug;76(8):1303-1316. doi: 10.1002/art.42858. Epub 2024 May 15. PMID: 38589317; PMCID: PMC11288787.