過(guò)去十年間，一些研究探索了磁共振指紋成像(MRF)在量化腦血流動(dòng)力學(xué)、氧合及灌注方面的潛力。仿真模型與重建框架的最新進(jìn)展也顯著提高了血管參數(shù)估計(jì)的準(zhǔn)確性。本文綜述了關(guān)鍵的血管MRF研究，重點(diǎn)闡述了血管仿真的幾何模型、新型序列設(shè)計(jì)，以及融合機(jī)器學(xué)習(xí)和深度學(xué)習(xí)算法的先進(jìn)重建技術(shù)進(jìn)展。文章討論了臨床前和臨床應(yīng)用的相關(guān)內(nèi)容，并基于這些研究發(fā)現(xiàn)指出了未來(lái)在研究和技術(shù)發(fā)展上需要關(guān)注的方向和領(lǐng)域，以便推動(dòng)這些技術(shù)能夠更好地應(yīng)用于臨床實(shí)踐。

MRF技術(shù)框架

磁共振指紋成像(MRF)框架于2013年提出，用于從復(fù)雜MR序列中同時(shí)量化多個(gè)參數(shù)。MRF過(guò)程包含三個(gè)核心要素(圖1)：(1)具有時(shí)變參數(shù)(翻轉(zhuǎn)角(FA)、重復(fù)時(shí)間(TR)、回波時(shí)間(TE)等)的MR序列，該序列可生成同一層面的多幅圖像。雖然MRF序列設(shè)計(jì)沒(méi)有理論限制，但每個(gè)體素產(chǎn)生的時(shí)間信號(hào)演變(或稱(chēng)“指紋”)必須隨待估計(jì)的組織特性(如T1、T2、偏共振頻率等)而變化。為了符合實(shí)際的采集時(shí)間，通常采用可變密度螺旋等快速k空間采集方案，這些方案會(huì)產(chǎn)生具有明顯欠采樣偽影的低質(zhì)量原始圖像。(2)仿真工具，該工具對(duì)具有已知物理或生物特性的“虛擬”體素應(yīng)用選定的MRF序列，產(chǎn)生“虛擬”指紋。對(duì)不同特性組合進(jìn)行重復(fù)仿真可生成包含虛擬指紋及相關(guān)特性組合的數(shù)據(jù)庫(kù)(或稱(chēng)“字典”)。該仿真工具必須足夠復(fù)雜以準(zhǔn)確反映體素特性對(duì)MR信號(hào)的影響，字典通常包含數(shù)十萬(wàn)個(gè)虛擬指紋甚至更多。(3)用于評(píng)估時(shí)間信號(hào)之間距離的算法。對(duì)于每個(gè)采集到的指紋，可分配字典中最接近的模擬指紋(即“匹配”)對(duì)應(yīng)的特性組合給相關(guān)體素，從而同時(shí)生成多幅定量圖。

圖1.采用FISP序列進(jìn)行弛豫測(cè)量的MRF框架以及一名受試者在3T場(chǎng)強(qiáng)下的測(cè)試結(jié)果。

MRF在弛豫測(cè)量中的優(yōu)勢(shì)

有研究表明，可以從極短的采集時(shí)間中獲得精確的定量圖譜。這源于以下幾個(gè)事實(shí)：(1)MRF允許在瞬態(tài)狀態(tài)下使用MR序列，這些序列產(chǎn)生的信號(hào)演變?cè)谄渌闆r下無(wú)法通過(guò)分析模型進(jìn)行解釋?zhuān)?/span>(2)MRF可以同時(shí)測(cè)量標(biāo)準(zhǔn)定量MRI協(xié)議中通常被視為偽影的物理效應(yīng)(如B0、B1不均勻性等)；(3)基于字典的分析(一次計(jì)算出一組指紋)允許使用復(fù)雜的數(shù)據(jù)模型，這些模型在標(biāo)準(zhǔn)擬合任務(wù)中使用耗時(shí)過(guò)長(zhǎng)(模型需要擬合每次采集中每幅圖像每個(gè)像素的信號(hào))；(4)分析過(guò)程(所有特性均來(lái)自同一組采集)與源自多個(gè)序列(每個(gè)序列都有不同的噪聲水平，如用于B1映射的序列和用于T2映射的序列)的參數(shù)圖組合相比，極大地限制了噪聲傳播效應(yīng)。

通過(guò)對(duì)采集模式和圖像重建的優(yōu)化研究，加上神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(NN)越來(lái)越多地用于加速和改進(jìn)字典匹配過(guò)程，現(xiàn)在可以在1分鐘采集和5分鐘重建的MRF協(xié)議或其他快速協(xié)議下，創(chuàng)建T1、T2和質(zhì)子密度的參數(shù)圖，并合成常規(guī)的對(duì)比圖像，如全腦T1加權(quán)或FLAIR圖像(1mm³空間分辨率)。MRF協(xié)議現(xiàn)已被應(yīng)用于臨床研究，并可用于多個(gè)器官(如大腦、心臟、肌肉)和疾病(包括卒中、癌癥或神經(jīng)退行性疾病)的檢查。

其他MRF應(yīng)用

盡管最初的研究聚焦于弛豫測(cè)量，但MRF框架并不局限于單一的激勵(lì)模式(單個(gè)MRF序列)，也不只是測(cè)量橫向或縱向弛豫時(shí)間(T1、T2)。理論上，只要MRF序列對(duì)目標(biāo)參數(shù)敏感，能夠?yàn)椴煌M織特性提供不同的指紋，并且MRF模擬足夠真實(shí)以捕捉信號(hào)變化，就可以量化任何組織特性。多個(gè)研究團(tuán)隊(duì)已將MRF擴(kuò)展到多種特性的測(cè)量。有研究提出利用MRF模式中的TE變化來(lái)量化B0不均勻性和相應(yīng)的T2*信息。最近兩項(xiàng)研究也使用完全不同的序列評(píng)估了相同的參數(shù)，展示了該方法的靈活性。MRF還用于評(píng)估水分子擴(kuò)散系數(shù)和方向、肌肉骨骼特性、MR波譜或化學(xué)交換飽和轉(zhuǎn)移(CEST)以及磁化轉(zhuǎn)移(MT)。

標(biāo)準(zhǔn)MR腦微血管測(cè)量的局限性

隨著研究的深入，發(fā)現(xiàn)腦血管網(wǎng)絡(luò)的信息也可以通過(guò)MRF技術(shù)進(jìn)行測(cè)量。眾所周知，微血管的結(jié)構(gòu)和功能會(huì)影響MR信號(hào)。這是血氧水平依賴(BOLD)效應(yīng)的基礎(chǔ)，許多使用內(nèi)源性或外源性示蹤劑的MRI方法(如穩(wěn)態(tài)或動(dòng)態(tài)磁敏感對(duì)比(DSC)、動(dòng)態(tài)對(duì)比增強(qiáng)(DCE)、動(dòng)脈自旋標(biāo)記(ASL)和定量BOLD成像等)已被用于測(cè)量微血管血容量分?jǐn)?shù)(腦血容量或CBV)、平均血管直徑和密度、通透性、血流量、血管反應(yīng)性或血氧飽和度。然而，標(biāo)準(zhǔn)MR灌注方法仍面臨一些技術(shù)難題，需要進(jìn)一步研究，例如：(1)在正常組織中獲得的良好結(jié)果難以在病理環(huán)境中復(fù)現(xiàn)；(2)隨著空間分辨率的提高，估計(jì)結(jié)果的一致性往往會(huì)降低。這些問(wèn)題部分源于生物物理模型的局限性，當(dāng)MR信號(hào)與經(jīng)過(guò)大量理論簡(jiǎn)化得出的數(shù)學(xué)模型進(jìn)行比較時(shí)，這些簡(jiǎn)化對(duì)于獲得足夠簡(jiǎn)單以適合擬合程序的模型是必要的，但它們往往會(huì)在測(cè)量中引入系統(tǒng)性誤差。此外，這些模型通常基于健康組織的觀察結(jié)果，因此不能確保在病理情況下同樣適用。

MRF微血管評(píng)估優(yōu)勢(shì)

在血管測(cè)量方面，MRF框架可能比現(xiàn)有方法更具優(yōu)勢(shì)。首先，數(shù)值模擬可以同時(shí)考慮多個(gè)生理參數(shù)(如血管直徑、密度、體積、氧合、血流等)的貢獻(xiàn)，并且可以將干擾參數(shù)(如水?dāng)U散、B1不均勻性)納入模型中進(jìn)行測(cè)量，或直接通過(guò)指紋進(jìn)行估計(jì)。這大大減少了對(duì)采集序列的限制，而傳統(tǒng)方法通常將采集序列設(shè)計(jì)為僅對(duì)單個(gè)或極少數(shù)目標(biāo)參數(shù)敏感。其次，數(shù)值模擬能夠在大范圍生理相關(guān)輸入值內(nèi)合理描述MR信號(hào)調(diào)制。在許多分析方法中，實(shí)驗(yàn)條件需要細(xì)分為不同的狀態(tài)(如靜態(tài)去相位、擴(kuò)散變窄等)以確保準(zhǔn)確估計(jì)，但這些狀態(tài)在某些實(shí)驗(yàn)條件下(如造影劑團(tuán)注通過(guò)期間)可能無(wú)法得到滿足。第三，血管指紋成像在具有不規(guī)則血管網(wǎng)絡(luò)和病理生理異常的組織中可能展現(xiàn)出真正的優(yōu)勢(shì)。數(shù)值模型可以根據(jù)這些不規(guī)則的血管網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行調(diào)整，并且只要相應(yīng)的虛擬體素包含在數(shù)據(jù)庫(kù)中，就能獲得準(zhǔn)確的參數(shù)估計(jì)。第四，可以開(kāi)發(fā)和使用更高靈敏度的新MR序列，消除對(duì)造影劑(CA)注射的需求，從而提高灌注圖的空間分辨率，同時(shí)降低腎源性系統(tǒng)性纖維化和釓在腦或腎組織中滯留的風(fēng)險(xiǎn)。最后，與現(xiàn)有的多參數(shù)方法相比，MRF框架可以減少噪聲傳播，從而提高參數(shù)估計(jì)的準(zhǔn)確性。

本文回顧了過(guò)去十年提出的使用MRF框架(無(wú)論是否使用外源性造影劑(CAs))測(cè)量血管特性的研究。具體而言，本文重點(diǎn)關(guān)注受穩(wěn)態(tài)灌注或定量BOLD方法啟發(fā)的MRF技術(shù)，這些技術(shù)旨在測(cè)量微血管網(wǎng)絡(luò)的幾何特性(如腦血容量(CBV)、血管半徑(R)、血管方向等)或血氧飽和度(SO2))，以及源自ASL類(lèi)型采集的MRF方法(用于量化動(dòng)態(tài)血液特性，如腦血流量(CBF)和動(dòng)脈到達(dá)時(shí)間)。表1中提供了主要方法學(xué)發(fā)展的研究總結(jié)。

表1.MRvF主要方法學(xué)研究概覽。

2014年首次提出將磁共振指紋成像(MRF)概念應(yīng)用于血管測(cè)量的研究，并命名為磁共振血管指紋成像(MRvF)。該初始實(shí)施方案采用“自由感應(yīng)衰減與自旋回波的梯度回波采樣”(GESFIDSE)序列，該序列已在先前的定量BOLD實(shí)驗(yàn)中使用。因此，參數(shù)變化僅限于回波時(shí)間調(diào)整，通過(guò)完全采樣的笛卡爾方案獲取時(shí)序信號(hào)變化。在造影劑(超小型超順磁性氧化鐵)注射前后進(jìn)行采集，并將兩次獲得的信號(hào)的比值作為指紋特征。與用于弛豫測(cè)量的標(biāo)準(zhǔn)MRF不同，MRvF中的模擬體素不僅包含T1/T2等全局參數(shù)，而且還生成了一個(gè)亞體素結(jié)構(gòu)來(lái)代表微血管網(wǎng)絡(luò)。這種結(jié)構(gòu)可以通過(guò)隨機(jī)排布特定半徑R的直血管直至達(dá)到目標(biāo)血容量分?jǐn)?shù)(CBV)。在此初始方案中采用二維模型，設(shè)定血管垂直于成像平面。血管內(nèi)的血液被賦予一個(gè)特定氧合度(SO2)值，從而產(chǎn)生血管內(nèi)外磁化率差異?；诎艌?chǎng)分布、磁化演變以及水分子擴(kuò)散效應(yīng)的模擬獲得合成信號(hào)演變，最終通過(guò)最小二乘法實(shí)現(xiàn)指紋匹配。研究在3T場(chǎng)強(qiáng)下對(duì)5名健康受試者者進(jìn)行成像，生成了一個(gè)包含52920個(gè)信號(hào)、涵蓋CBV/R/SO2三種參數(shù)的字典庫(kù)，并將MRvF結(jié)果與通過(guò)傳統(tǒng)MR技術(shù)得到的結(jié)果進(jìn)行對(duì)比驗(yàn)證。

該研究結(jié)果表明，MRvF方法無(wú)需先驗(yàn)信息即可生成具有預(yù)期對(duì)比度與精細(xì)結(jié)構(gòu)的微血管網(wǎng)絡(luò)參數(shù)圖?；屹|(zhì)數(shù)值(CBV=3.1%±0.7%，R=12.6±2.4μm)與文獻(xiàn)中報(bào)告的一致，并且與傳統(tǒng)的MR方法相關(guān)聯(lián)?；屹|(zhì)中的SO2值(59.5%±4.7%)也與其他成像方法以及基于MR相位測(cè)量的矢狀竇SO2值一致，但白質(zhì)中的SO2值(53.0%±4.0%)低于預(yù)期，且灰白質(zhì)交界區(qū)系統(tǒng)性地呈現(xiàn)高脫氧狀態(tài)。圖2展示了使用該方法在一名受試者身上獲得的MRvF方案和結(jié)果。通過(guò)數(shù)值模擬，研究者發(fā)現(xiàn)在生成的字典中可能缺乏信號(hào)多樣性。二維體素模型在表達(dá)數(shù)據(jù)時(shí)過(guò)于簡(jiǎn)化，可能無(wú)法準(zhǔn)確反映復(fù)雜的情況，建議在應(yīng)用于病理案例前需進(jìn)行多方面的改進(jìn)。特別是，在模擬中可以考慮額外的參數(shù)來(lái)解釋白質(zhì)的磁性微環(huán)境，并提升血管幾何形狀的真實(shí)性。

圖2.初始MRvF框架以及3T場(chǎng)強(qiáng)下受試者的測(cè)試結(jié)果。

后續(xù)小規(guī)模研究驗(yàn)證了MRvF檢測(cè)血氧微小變化的能力。十名志愿者分別吸入不同混合氣體(高氧100%O2、常氧21%O2、低氧14%O2)6分鐘，采用相同的MRvF協(xié)議，并采用基于TRUST的T2成像序列進(jìn)行獨(dú)立的靜脈血氧監(jiān)測(cè)(SvO2)。生理監(jiān)測(cè)(動(dòng)脈血氧飽和度SaO2)和TRUST測(cè)量結(jié)果均顯示氣體挑戰(zhàn)期間血氧發(fā)生了全局變化。雖然常氧條件下獲得的MRvF圖像和數(shù)值與先前研究一致，但不同氣體挑戰(zhàn)之間的SO2估計(jì)值無(wú)顯著變化。為了改善結(jié)果，研究者進(jìn)行了字典庫(kù)理論分析(圖3)，并設(shè)計(jì)了一種新的MRvF模式，該模式基于相同的采集方式，但改為將注射前后的信號(hào)直接連接。新方法獲得了相似的CBV/R結(jié)果，但灰質(zhì)低氧/高氧狀態(tài)下的SO2估計(jì)值出現(xiàn)顯著差異(圖4)，這表明白質(zhì)血管模型仍需完善。

圖3.MRvF字典研究。

圖4.健康受試者氣體挑戰(zhàn)期間的MRvF結(jié)果。

如前所述，血管MRF在病理環(huán)境中具有重要的應(yīng)用價(jià)值。在一項(xiàng)針對(duì)115例腦損傷模型的動(dòng)物研究中，分析了三種已知具有不規(guī)則微血管結(jié)構(gòu)的腦腫瘤大鼠模型(9L、C6和F98)，同時(shí)還納入了血管幾何形態(tài)變化較小但血流和血氧變化顯著的卒中模型。研究結(jié)果與傳統(tǒng)MR方法得到的結(jié)果進(jìn)行了比較，包括用于CBV測(cè)量的穩(wěn)態(tài)磁敏感對(duì)比成像、血管大小成像(VSI)，以及用于SO2測(cè)量的多參數(shù)定量BOLD(mqBOLD)成像。

研究發(fā)現(xiàn)，指紋信號(hào)具有足夠的靈敏度，可界定病灶區(qū)域并區(qū)分不同腫瘤模型。特別是，C6和F98膠質(zhì)瘤模型具有相似的指紋特征，而9L模型則呈現(xiàn)出明顯不同的演變規(guī)律(圖5)。這些發(fā)現(xiàn)與既往組織學(xué)和其他影像學(xué)研究結(jié)果一致，表明C6和F98膠質(zhì)瘤模型不會(huì)生成新的血管來(lái)提供營(yíng)養(yǎng)，而9L膠質(zhì)瘤模型則會(huì)生成新的血管。在健康組織以及C6、F98和永久性卒中模型中，MRvF與傳統(tǒng)MR方法的結(jié)果高度一致，但在9L模型中觀察到的血管半徑估計(jì)值存在差異。一種可能的解釋是，這與通過(guò)MRvF測(cè)量的平均血管半徑與VSI(加權(quán)平均值)之間的差異有關(guān)；另一種可能是9L模型包含了超出數(shù)學(xué)模型限制的血管網(wǎng)絡(luò)。在這項(xiàng)研究中，還通過(guò)以下方式探討了增加數(shù)值模型復(fù)雜度的影響：(1)在字典中新增水?dāng)U散系數(shù)維度；(2)通過(guò)擴(kuò)展參數(shù)范圍來(lái)增大字典規(guī)模；(3)設(shè)計(jì)含異常大血管且具有取向優(yōu)勢(shì)的特殊體素。當(dāng)字典從40000個(gè)指紋增至百萬(wàn)個(gè)時(shí)，僅通過(guò)改變血管網(wǎng)絡(luò)數(shù)值表征即可改善MRvF結(jié)果并獲得支持性數(shù)據(jù)。但9L模型中的SO2估計(jì)值仍存在顯著差異，這表明兩種方法存在本質(zhì)區(qū)別。因此，似乎有必要通過(guò)其他測(cè)量進(jìn)一步驗(yàn)證MRvF血氧評(píng)估結(jié)果。

圖5.MRvF方法最初的實(shí)驗(yàn)結(jié)果涉及三種不同的膠質(zhì)瘤模型和一種卒中模型。

很明顯，早期MRvF研究中采用的二維圓柱模型與真實(shí)情況相差甚遠(yuǎn)。該模型雖能計(jì)算血室中順磁性物質(zhì)引起的磁場(chǎng)擾動(dòng)，但僅考慮平行或正交于主磁場(chǎng)的血管，無(wú)法體現(xiàn)體內(nèi)血管網(wǎng)絡(luò)的方向多樣性和迂曲度(圖6)以及相關(guān)擾動(dòng)的相互作用。此外，一些幾何特性(如迂曲度)在病理狀態(tài)下可能會(huì)發(fā)生改變。

圖6.MRvF字典生成過(guò)程中需考慮的幾何模型示意圖。

為了獲得更真實(shí)的模擬，可采用三種方法：一是三維空間內(nèi)放置多向圓柱體，保持CBV和平均血管半徑(R)的可控性，便于均勻填充字典參數(shù)空間，但血管仍為無(wú)彎曲的簡(jiǎn)單圓柱體；二是直接采用組織血管網(wǎng)絡(luò)，利用先進(jìn)成像技術(shù)和數(shù)據(jù)處理獲取小鼠全腦微米級(jí)分辨率血管網(wǎng)絡(luò)，已有公開(kāi)數(shù)據(jù)集證實(shí)基于傅里葉變換可計(jì)算真實(shí)磁場(chǎng)形變。首次嘗試在MRvF框架中使用這種真實(shí)結(jié)構(gòu)是基于6個(gè)小鼠皮層血管造影圖(1μm各向同性分辨率)，通過(guò)幾何變換增強(qiáng)數(shù)據(jù)多樣性，但群體水平的參數(shù)圖和定量結(jié)果未達(dá)預(yù)期，可能與字典泛化能力不足有關(guān)。最新研究從健康小鼠全腦血管網(wǎng)絡(luò)開(kāi)放數(shù)據(jù)集中分割三維體素生成MRvF字典，將數(shù)據(jù)集切割成11000個(gè)MRI大小的體素，經(jīng)數(shù)值侵蝕最終得到28000個(gè)不同的體素，每個(gè)體素均標(biāo)注CBV和R值，但參數(shù)空間覆蓋不均。

基于這些幾何基礎(chǔ)，通過(guò)Sobol序列分配SO2和T2值(水?dāng)U散系數(shù)統(tǒng)一設(shè)為1000μm²/s)生成字典。為了進(jìn)行比較，采用2D和3D直圓柱模型生成具有相同參數(shù)的體素。在4.7T場(chǎng)強(qiáng)下采用串聯(lián)GESFIDSE序列(見(jiàn)圖2)進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，并分別通過(guò)經(jīng)典匹配和基于字典的學(xué)習(xí)方法重建參數(shù)圖。MRI數(shù)據(jù)采集自健康大鼠和9L腦瘤大鼠兩組，病理組通過(guò)腫瘤組織氧分壓(pO2)活體測(cè)量驗(yàn)證SO2估計(jì)值。

研究發(fā)現(xiàn)三種字典(二維圓柱、三維圓柱和三維顯微模型)生成的參數(shù)圖存在明顯差異。使用二維字典時(shí)，SO2圖顯示腫瘤低氧，使用三維顯微字典時(shí)則顯示為高氧，然而pO2測(cè)量顯示腫瘤內(nèi)氧合增加(圖7)；基于三維圓柱體的字典則未顯示腫瘤與正常組織的SO2存在顯著差異。該研究強(qiáng)調(diào)了模型真實(shí)性的重要性，因?yàn)槿N字典生成的CBV和R圖在腫瘤與對(duì)側(cè)區(qū)域呈現(xiàn)相似趨勢(shì)，但SO2圖結(jié)果迥異。

圖7.Delphin等人(2024)所提方法的研究結(jié)果示意圖。

采用更真實(shí)的血管模型不僅能夠提高參數(shù)估計(jì)的準(zhǔn)確性，還能提供新的評(píng)估指標(biāo)。基于真實(shí)血管網(wǎng)絡(luò)體素的圖論分析可量化單個(gè)血管的特征(如平均長(zhǎng)度、迂曲度和各向異性)，這些特征在健康組織與病灶(特別是腫瘤)之間存在顯著差異。利用數(shù)據(jù)增強(qiáng)技術(shù)將45000個(gè)真實(shí)體素與不同SO2值相結(jié)合，構(gòu)建一個(gè)包含135000個(gè)條目的字典庫(kù)，圖8展示了由此生成的參數(shù)圖示例。這些提升幾何真實(shí)性的研究工作顯著改善了早期MRvF研究中的測(cè)量精度，并為新的應(yīng)用提供了可能性。值得注意的是，由于MRvF中使用了字典匹配原則，因此獲取這些新指標(biāo)僅需優(yōu)化字典制備(即完善血管網(wǎng)絡(luò)表征)，無(wú)需額外的模擬或延長(zhǎng)重建時(shí)間。

圖8.基于三維顯微體素復(fù)雜表征的字典所能獲取的幾何特征參數(shù)圖示例(詳見(jiàn)Mar?al等人2025年的研究)。

盡管既往MRvF研究依賴于造影劑注射進(jìn)行成像，但由于某些造影劑(如鐵P904等)在某些患者群體中的禁忌癥以及部分地區(qū)使用限制，其臨床應(yīng)用受到制約。近期研究致力于開(kāi)發(fā)無(wú)需造影劑的MRvF腦微血管成像技術(shù)。

在沒(méi)有造影劑的情況下實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)且可靠的參數(shù)量化是具有挑戰(zhàn)性的，這主要是源于內(nèi)在組織特性以及準(zhǔn)確建模和提取血管參數(shù)的復(fù)雜性。一種MRF方法是在不注射造影劑的情況下，使用擾相梯度回波序列結(jié)合多室模型(T1+T2)估算CBV，同時(shí)利用血管內(nèi)水分子共振時(shí)間來(lái)評(píng)估血腦屏障完整性。然而，多室模型也面臨著血室均質(zhì)性的問(wèn)題，因?yàn)檠撼谠r(shí)間顯著受血細(xì)胞比容和氧合度影響，僅憑一對(duì)弛豫時(shí)間難以完整表征血管網(wǎng)絡(luò)，并且可能與其他組織成分信號(hào)重疊。此外，水分子擴(kuò)散和血流等因素也會(huì)干擾弛豫時(shí)間，這進(jìn)一步增加了從擾相梯度回波信號(hào)中分離血管成分貢獻(xiàn)的難度。

最近有研究提出了基于平衡梯度回波序列的MRvF實(shí)驗(yàn)序列設(shè)計(jì)(圖9左)。該MRvF-bSSFP序列利用平衡穩(wěn)態(tài)自由進(jìn)動(dòng)(bSSFP)對(duì)BOLD效應(yīng)的固有敏感性，并結(jié)合一種新的體素內(nèi)頻率不均勻性簡(jiǎn)化模型，可在無(wú)造影劑條件下同步測(cè)量人腦弛豫參數(shù)(T1、T2、PD)、磁場(chǎng)參數(shù)(B1、B0)以及微血管參數(shù)(CBV、R)。該序列設(shè)定固定SO2值為60%以降低模型復(fù)雜度。對(duì)6名健康受試者的初步研究結(jié)果顯示，其弛豫測(cè)量結(jié)果與傳統(tǒng)MRF序列一致；微血管參數(shù)雖需通過(guò)造影劑研究進(jìn)一步驗(yàn)證，但灰質(zhì)/白質(zhì)CBV比值(1.91)與既往研究一致。該技術(shù)的主要局限在于估算大量參數(shù)所需的計(jì)算成本，因此需要構(gòu)建包含數(shù)十億條目的MRF字典，存儲(chǔ)容量超1TB，且匹配過(guò)程耗時(shí)極長(zhǎng)。為此研究采用分批字典匹配策略，在重建過(guò)程中動(dòng)態(tài)生成子字典(僅包含少量體素內(nèi)分布模式)。最終，保留每個(gè)體內(nèi)指紋的最佳匹配結(jié)果(圖10)。這種新的重建方法雖然降低了內(nèi)存需求，但重建時(shí)間仍較長(zhǎng)，這可能會(huì)限制其在臨床中的應(yīng)用。

圖9.無(wú)造影劑MRvF技術(shù)框架。

圖10.Coudert等人(2025)提出的動(dòng)態(tài)匹配/模擬過(guò)程示意圖。

盡管最初的MRvF研究基于穩(wěn)態(tài)灌注和定量BOLD方法(即微血管網(wǎng)絡(luò)的靜態(tài)特征)，但近期一項(xiàng)研究將相同原理應(yīng)用于動(dòng)態(tài)磁敏感對(duì)比(DSC)實(shí)驗(yàn)，并定量表征了6例膠質(zhì)瘤患者的微血管特征。該研究采用混合回波平面成像(HEPI)序列——一種整合梯度回波(GRE)與自旋回波(SE)采集的新技術(shù)，在釓造影劑首次通過(guò)時(shí)進(jìn)行采集。

將HEPI序列(實(shí)際掃描參數(shù))導(dǎo)入基于Bloch方程的動(dòng)態(tài)增強(qiáng)模擬工具中，該工具同時(shí)考慮了造影劑外滲和擴(kuò)散效應(yīng)。利用造影劑團(tuán)注通過(guò)期間的T2*(GRE)和T2(SE)信號(hào)變化構(gòu)建字典，其中血管通透性(k)、平均血管半徑(R)和相對(duì)腦血容量(rCBV)為可變參數(shù)。經(jīng)過(guò)標(biāo)準(zhǔn)匹配后，血管參數(shù)還與使用傳統(tǒng)VSI技術(shù)量化的結(jié)果進(jìn)行了對(duì)比。兩種技術(shù)在所有患者的灰質(zhì)和白質(zhì)區(qū)域均生成了相似的rCBV圖，并清晰地區(qū)分了病灶區(qū)域。在一例增強(qiáng)型膠質(zhì)瘤患者中，MRvF測(cè)得的rCBV值顯著更高。通過(guò)VSI獲得的血管半徑圖較MRvF數(shù)值偏低，這可能源于VSI對(duì)大血管尺寸的低估。研究還發(fā)現(xiàn)MRF方法對(duì)噪聲和造影劑滲漏具有更強(qiáng)的魯棒性。

DSC-MRF的主要限制在于需要1.5-2s的時(shí)間分辨率，這制約了其空間分辨率和掃描覆蓋范圍。然而，其核心優(yōu)勢(shì)在于，通過(guò)捕捉造影劑動(dòng)態(tài)首過(guò)過(guò)程，能夠獲取廣泛范圍的造影劑濃度及相應(yīng)的磁敏感效應(yīng)，從而比傳統(tǒng)的MRvF方法提供了更豐富的微血管信息。雖然在這項(xiàng)初步研究中，模擬信號(hào)所用的血管參數(shù)較為有限，但未來(lái)可擴(kuò)展模擬字典，加入血流、血氧飽和度等更多參數(shù)，以提升腫瘤區(qū)域的匹配精度。后續(xù)研究還應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注將通透性參數(shù)納入字典中能夠在多大程度上避免造影劑滲漏帶來(lái)的混淆影響。

與DSC類(lèi)似，動(dòng)脈自旋標(biāo)記(ASL)技術(shù)對(duì)血液在血管樹(shù)和組織中的動(dòng)態(tài)輸送過(guò)程敏感。ASL無(wú)需外源性造影劑，通過(guò)射頻脈沖改變動(dòng)脈血水質(zhì)子的縱向磁化，在目標(biāo)器官上游形成標(biāo)記血水團(tuán)，從而實(shí)現(xiàn)灌注測(cè)量。與其他基于外源性造影劑(如釓螯合物)的灌注MRI技術(shù)不同，ASL標(biāo)記物在組織中自由擴(kuò)散，其壽命較短(會(huì)在數(shù)秒內(nèi)隨血液水的T1弛豫時(shí)間衰減)。這使得快速重復(fù)測(cè)量成為可能，從而實(shí)現(xiàn)灌注功能成像，并使ASL主要對(duì)血管樹(shù)的動(dòng)脈部分敏感?；镜?/span>ASL信號(hào)模型可獲取腦血流量(CBF)和動(dòng)脈通過(guò)時(shí)間(ATT)等關(guān)鍵參數(shù)，通過(guò)雙室模型還能評(píng)估血管水通透性和血管內(nèi)水體積等其他參數(shù)。

現(xiàn)有多種ASL采集方案，這些方案在動(dòng)脈血水標(biāo)記方式和信號(hào)采樣方法上有所不同。目前，最廣泛使用的偽連續(xù)標(biāo)記法(接近最初提出的連續(xù)標(biāo)記方案)，通過(guò)在標(biāo)記平面施加血流驅(qū)動(dòng)反轉(zhuǎn)脈沖，使流經(jīng)上游動(dòng)脈的血液發(fā)生磁化反轉(zhuǎn)。經(jīng)過(guò)數(shù)秒標(biāo)記期，標(biāo)記血水在下游灌注組織中累積，改變整體磁化狀態(tài)(“標(biāo)記條件”)；再經(jīng)過(guò)數(shù)秒標(biāo)記后延遲(PLD)使標(biāo)記血液到達(dá)組織后進(jìn)行成像。與未標(biāo)記圖像(“對(duì)照條件”)相減可消除靜態(tài)組織自旋所帶來(lái)的影響，最終獲得與標(biāo)記期間組織灌注血量成正比的信號(hào)。重要的是，序列設(shè)計(jì)旨在精確匹配標(biāo)記和對(duì)照條件下靜態(tài)自旋的信號(hào)，方法是通過(guò)在成像區(qū)域使用預(yù)飽和脈沖、通過(guò)反轉(zhuǎn)脈沖進(jìn)行背景抑制，以及設(shè)計(jì)標(biāo)記脈沖以補(bǔ)償磁化轉(zhuǎn)移效應(yīng)。通過(guò)在標(biāo)記后多時(shí)間點(diǎn)采樣或成像前受控切換標(biāo)記/對(duì)照狀態(tài)，可提取標(biāo)記的時(shí)間特征。

由于使用射頻脈沖生成動(dòng)脈標(biāo)記具有靈活性(無(wú)需注射或外部干預(yù))，近期的研究提出了一種基于MR指紋框架的ASL序列和數(shù)據(jù)處理方案。ASL指紋可視為時(shí)間編碼ASL的擴(kuò)展，其通過(guò)交替變化的標(biāo)記/對(duì)照周期來(lái)實(shí)現(xiàn)。與傳統(tǒng)的時(shí)間編碼方案不同，該技術(shù)在每個(gè)標(biāo)記/對(duì)照塊結(jié)束時(shí)(無(wú)PLD或可變PLD，圖11)進(jìn)行更高頻的信號(hào)采樣，且標(biāo)記/對(duì)照狀態(tài)的時(shí)序無(wú)需匹配。與單純的信號(hào)相減方法不同，該方法通過(guò)建模靜態(tài)與標(biāo)記自旋的序列效應(yīng)，綜合考慮多個(gè)前期標(biāo)記/對(duì)照周期的累積貢獻(xiàn)。與傳統(tǒng)方法相比，較短的標(biāo)記期和無(wú)PLD設(shè)計(jì)顯著提高了信號(hào)采樣頻率。最初的報(bào)告使用的平均TR為380ms，比單延遲pCASL中的典型TR縮短了10倍以上，這不僅大幅提升了信噪比，還增加了對(duì)團(tuán)注到達(dá)時(shí)間的敏感性。靜態(tài)自旋信號(hào)通過(guò)組織T1等模型參數(shù)進(jìn)行建模，研究表明標(biāo)記時(shí)長(zhǎng)/TR的正弦變化可為大多數(shù)模型參數(shù)的估計(jì)提供最佳的精度和準(zhǔn)確性。

圖11.MRF-ASL脈沖序列與動(dòng)力學(xué)模型示意圖。

由于ASL是一種定量技術(shù)，其參數(shù)估計(jì)依賴于定量信號(hào)模型。傳統(tǒng)的非指紋ASL數(shù)據(jù)多采用單室灌注模型進(jìn)行處理，該模型假設(shè)血管內(nèi)外水交換是完全且即時(shí)的。然而，在ASL指紋成像中，標(biāo)記/對(duì)照周期緊鄰信號(hào)采集，因此可能會(huì)出現(xiàn)未參與體素內(nèi)組織灌注的動(dòng)脈血ASL信號(hào)。為了更準(zhǔn)確地反映血液在動(dòng)脈中的流動(dòng)情況，ASL信號(hào)模型需要進(jìn)行相應(yīng)的調(diào)整，并增加動(dòng)脈團(tuán)注到達(dá)時(shí)間、動(dòng)脈容積以及血流通行時(shí)間等參數(shù)。MRF框架的靈活性使得能夠?qū)?/span>MRF-ASL標(biāo)記方案集成到對(duì)其他參數(shù)敏感的MRF序列中。目前，已有研究提出了一種對(duì)灌注、擴(kuò)散和T2*弛豫敏感的序列。

MRF-ASL仍然是一種相對(duì)較新的方法，到目前為止，大多數(shù)研究都集中在該方法的優(yōu)化上。盡管如此，已有研究在卒中和煙霧病等臨床應(yīng)用中取得了初步的成果(圖12)，并與Look-Locker ASL、單延遲pCASL、多延遲pCASL以及DSC等灌注成像技術(shù)進(jìn)行了對(duì)比驗(yàn)證。

圖12.煙霧病患者MRF-ASL與DSC結(jié)果的對(duì)比。

設(shè)計(jì)更高效的指紋和增大字典規(guī)模，最終會(huì)導(dǎo)致匹配過(guò)程耗時(shí)增加。為此，研究人員致力于縮短MRF的后處理時(shí)間，并將一些先進(jìn)的重建技術(shù)應(yīng)用于血管MRF領(lǐng)域。降維技術(shù)的提出有效降低了圖像重建的計(jì)算成本，為更高效、可擴(kuò)展的臨床應(yīng)用奠定了基礎(chǔ)。標(biāo)準(zhǔn)壓縮方法(如奇異值分解)已成功應(yīng)用于擾相MRF序列，通過(guò)將信號(hào)投影至低維子空間，可在保持圖譜質(zhì)量的同時(shí)減小字典規(guī)模。然而，像bSSFP這樣的序列(用于非對(duì)比MRvF)需要更多的基向量才能準(zhǔn)確地投影信號(hào)，這限制了壓縮效果。采用基于在線高維橢圓分布混合(HD-MED)和分治策略的壓縮方法，可實(shí)現(xiàn)大規(guī)模字典表征的高效學(xué)習(xí)。該技術(shù)已在健康受試者中得到驗(yàn)證，并與原始空間中的標(biāo)準(zhǔn)字典進(jìn)行了比較，為處理多參數(shù)估計(jì)的MRvF序列提供了高效的管理方案。

用于MR數(shù)據(jù)重建的機(jī)器學(xué)習(xí)(ML)算法在MRF研究中也取得了一些顯著進(jìn)展。Boux等人(2021)針對(duì)MRvF數(shù)據(jù)提出了一種基于字典的統(tǒng)計(jì)學(xué)習(xí)(DB-SL)方法，該方法采用高斯局部線性映射(GLLiM)模型建立了從信號(hào)指紋到組織參數(shù)的映射關(guān)系，并為每個(gè)信號(hào)指紋提供完整的后驗(yàn)分布，從而使得能夠同時(shí)計(jì)算參數(shù)的估計(jì)值和置信指數(shù)。DB-SL方法還利用準(zhǔn)隨機(jī)采樣策略高效生成信息豐富的字典。與標(biāo)準(zhǔn)的字典匹配(DBM)方法和基于全連接網(wǎng)絡(luò)的字典深度學(xué)習(xí)(DB-DL)方法相比，DB-SL在荷瘤大鼠的模擬實(shí)驗(yàn)和真實(shí)數(shù)據(jù)中表現(xiàn)出更高的準(zhǔn)確度，有效地避免了與字典邊界相關(guān)的限制，并且在抗噪性和計(jì)算效率方面具有明顯優(yōu)勢(shì)。此外，GLLiM算法與HD-MED方法的結(jié)合進(jìn)一步提升了參數(shù)估計(jì)的連續(xù)性和圖像重建速度。針對(duì)高維血管MRF，有研究提出了一種基于雙向長(zhǎng)短期記憶(LSTM)網(wǎng)絡(luò)的新重建方法，該方法通過(guò)在線批處理MRvF-bSSFP序列的模擬信號(hào)進(jìn)行訓(xùn)練，能夠直接根據(jù)采集到的信號(hào)指紋來(lái)推算出六個(gè)組織參數(shù)(T1、T2、B1、B0、CBV和R)。這一方法使得能夠以低計(jì)算負(fù)荷和更密集的參數(shù)空間采樣對(duì)六個(gè)MRvF圖進(jìn)行二級(jí)重建。最新的研究結(jié)果還表明，該模型對(duì)欠采樣偽影具有較強(qiáng)的魯棒性。

首個(gè)MRF ASL研究采用了基于字典匹配的方法。該研究利用字典匹配分析雙室模型(7參數(shù))數(shù)據(jù)，所需字典存儲(chǔ)空間達(dá)171GB。與其他MRF序列類(lèi)似，機(jī)器學(xué)習(xí)方法也被應(yīng)用于分析指紋數(shù)據(jù)。全連接神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(NN)不僅顯著提高了匹配速度，而且還改善了生成的參數(shù)圖質(zhì)量。與字典匹配方法相比，全連接網(wǎng)絡(luò)在從模擬噪聲數(shù)據(jù)中重建參數(shù)圖時(shí)，通常能夠獲得更高的決定系數(shù)，并且在對(duì)每個(gè)受試者掃描三次的數(shù)據(jù)中，表現(xiàn)出更好的重現(xiàn)性。作者將此歸因于NN能夠重建連續(xù)的參數(shù)圖，并且在對(duì)噪聲數(shù)據(jù)進(jìn)行訓(xùn)練時(shí)具有較強(qiáng)的魯棒性。盡管通過(guò)模擬數(shù)據(jù)重建的腦血流量(CBF)值具有一定的準(zhǔn)確性，但仍有提升的空間，參數(shù)圖的精度仍需進(jìn)一步驗(yàn)證。

磁共振指紋成像已被證明是一種強(qiáng)大的定量MRI框架。通過(guò)專(zhuān)門(mén)的數(shù)值模擬與定制的MR序列，它能夠評(píng)估腦血流動(dòng)力學(xué)、血管幾何形態(tài)及血氧飽和度。近年來(lái)，序列設(shè)計(jì)、微血管模型、字典壓縮以及基于深度學(xué)習(xí)重建技術(shù)的進(jìn)展，使得無(wú)需造影劑即可實(shí)現(xiàn)人體血管的定量測(cè)量，并且目前還在不斷探索和研究新的血管定量評(píng)估方法。然而，大多數(shù)血管MRF方法仍處于發(fā)展階段，需要進(jìn)一步的驗(yàn)證和優(yōu)化。雖然ISMRM/NIST等標(biāo)準(zhǔn)化體?？捎糜诔谠y(cè)量，但在微血管評(píng)估中仍缺乏合適的校準(zhǔn)參照。將血管MRF與高分辨率顯微技術(shù)(如光片顯微鏡、相位對(duì)比X射線成像、光聲測(cè)量)結(jié)合進(jìn)行虛擬體素與實(shí)際血管結(jié)構(gòu)的比較，或可成為評(píng)估測(cè)量精度并優(yōu)化相關(guān)技術(shù)的一種有效途徑。總的來(lái)說(shuō)，血管MRF在研究腦血管疾病方面具有重要應(yīng)用價(jià)值，包括卒中、腫瘤及神經(jīng)退行性疾病。在急性期，血管MRF提供了速度優(yōu)勢(shì)，而在長(zhǎng)期隨訪中，則能通過(guò)定量圖譜持續(xù)監(jiān)測(cè)病情。MRF的序列設(shè)計(jì)與參數(shù)測(cè)量具有高度的靈活性，使得其微血管評(píng)估技術(shù)不僅適用于血管研究，還可以擴(kuò)展至擴(kuò)散加權(quán)或化學(xué)交換飽和轉(zhuǎn)移(CEST)等微環(huán)境研究領(lǐng)域，甚至可整合這些技術(shù)以實(shí)現(xiàn)更全面的組織生理學(xué)評(píng)估，并推動(dòng)新型虛擬MR組織學(xué)檢查的發(fā)展。

參考文獻(xiàn)：Coudert, T., Delphin, A., Barrier, A., Barbier, E.L., Lemasson, B., Warnking, J.M. and Christen, T. (2025), “MR Fingerprinting for Imaging Brain Hemodynamics and Oxygenation”. J Magn Reson Imaging. https:///10.1002/jmri.29812