B7-H3 是一種跨膜受體，在惡性腫瘤細(xì)胞中普遍存在。

B7-H3可下調(diào)白細(xì)胞介素 (IL)-2、干擾素-c (IFNc)、穿孔素、顆粒酶 B ，抑制 T 細(xì)胞增殖， 下調(diào)CD4+ T 細(xì)胞、CD8+ T 細(xì)胞、NK 細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞等免疫細(xì)胞的活性。

另外，免疫微環(huán)境中抑制免疫系統(tǒng)的FOXP3+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞與B7-H3 表達(dá)呈正相關(guān)，

B7-H3也與免疫抑制因子IL-10、轉(zhuǎn)化生長因子β1的產(chǎn)生相關(guān)，也被證明促進(jìn)巨噬細(xì)胞的表型變化，以及巨噬細(xì)胞向促進(jìn)腫瘤活性的M2型的極化。

這些都證明了B7-H3在免疫抑制中的作用，盡管其作用機制還未完全明確。

< B7-H3在骨與軟組織腫瘤中的表達(dá)>

B7-H3的過表達(dá)存在于多種腫瘤中，如黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌、骨肉瘤和橫紋肌肉瘤等。

值得注意的是，91.8% 的骨肉瘤組織中表達(dá)B7-H3，明顯高于鄰近的健康組織。

腫瘤的B7-H3 表達(dá)水平與腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞（TIL）的數(shù)量呈負(fù)相關(guān)，并促進(jìn)骨肉瘤細(xì)胞的侵襲。

也有報道稱，B7-H3表達(dá)水平高的患者與表達(dá)水平低患者相比，生存期和復(fù)發(fā)時間顯著縮短。

目前正在開發(fā)靶向B7-H3的各類藥物，包括放射免疫配體、ADC、單克隆抗體（mAb）、CAR-T等。

<靶向B7-H3的ADC藥物HS-20093> 

HS-20093是一種靶向B7-H3的新型抗體偶聯(lián)藥(ADC)。

在該藥的1.0-16mg/kg的1期劑量遞增研究中，53 名進(jìn)展期實體瘤患者（包括非小細(xì)胞肺癌、小細(xì)胞肺癌、肉瘤及其他實體瘤）接受了HS-20093治療。

在 40 名可評估患者中，無論治療前的B7-H3 表達(dá)水平如何，有14 名患者達(dá)到了部分緩解（PR），85%的患者病情穩(wěn)定。

9 名小細(xì)胞肺癌患者中，有7名達(dá)到了部分緩解（PR）。

100%的患者經(jīng)歷了與治療相關(guān)的不良反應(yīng)。

最常見的反應(yīng)包括：白細(xì)胞減少、中性粒細(xì)胞減少、貧血、發(fā)熱、惡心、血小板減少、低白蛋白血癥、嘔吐、淋巴細(xì)胞減少、輸液相關(guān)反應(yīng)和疲勞。

<HS-20093治療骨肉瘤和其他肉瘤的效果>

北京大學(xué)人民醫(yī)院謝璐團(tuán)隊進(jìn)行了一項HS-20093的2期臨床試驗，并在2024美國臨床腫瘤學(xué)會（ASCO）上進(jìn)行了口頭報告。

該臨床試驗的受試者為標(biāo)準(zhǔn)治療后進(jìn)展的復(fù)發(fā)性/難治性骨肉瘤和其他肉瘤患者。

圖1.B7-H3在肉瘤中的表達(dá)

2023 年 6月-12 月，34 名復(fù)發(fā)性或難治性骨肉瘤患者隨機接受了 8.0 mg/kg或 12.0 mg/kg劑量的HS-20093 治療，比例為 1:1。

入組前，大多數(shù)患者被評估為臨床4期和肺轉(zhuǎn)移。

22名患者接受過三線或更多的化療，26名患者接受過4種標(biāo)準(zhǔn)化療，包括鉑類、蒽環(huán)類、異環(huán)磷酰胺和甲氨蝶呤。

在21例可評估療效的患者中，中位隨訪時間4個月時，12.0 mg/kg組患者的客觀緩解率（ORR）為17.4%。

另外，在該組患者中觀察到2例確認(rèn)的部分臨床反應(yīng)，其中最長的反應(yīng)持續(xù)時間為4個月。

8 mg/kg組和12.0 mg/kg組的疾病控制率分別為81.8%和100%。

8 mg/kg組的中位無進(jìn)展生存期（PFS）為4個月。

截至2024年3月，仍有52.6%的患者正在接受治療，尚未獲得12.0 mg/kg組的中位無進(jìn)展生存期（PFS）數(shù)據(jù)。

圖2. HS-20093治療骨肉瘤的臨床效果

治療中的不良事件發(fā)生率為33 例（97.1%）。

常見的3/4 級不良事件為：中性粒細(xì)胞減少、白細(xì)胞減少、血小板減少、淋巴細(xì)胞減少和貧血。

停藥、暫停治療和減量的發(fā)生率分別為2.9%、11.8% 和 23.5%。治療期間未發(fā)生導(dǎo)致死亡的不良事件。

另外，盡管B7-H3在骨肉瘤中高表達(dá)，但腫瘤反應(yīng)和B7-H3的表達(dá)水平之間沒有相關(guān)性。

在該試驗的另一隊列中，納入了20例其他肉瘤患者，接受了劑量12.0 mg/kg的HS-20093治療。

圖3. HS-20093治療其他肉瘤的臨床效果

該隊列患者的客觀緩解率（ORR）為25.0%。

在2例尤文肉瘤、1例骨多形性未分化肉瘤、1例滑膜肉瘤和1例未分類軟組織肉瘤中，觀察到了腫瘤部分緩解（PR），中位無進(jìn)展生存期為7.1個月。

<總結(jié)>

上述數(shù)據(jù)表明，對于難治性/復(fù)發(fā)性骨肉瘤以及部分肉瘤患者，靶向B7-H3的抗體偶聯(lián)藥HS-20093表現(xiàn)出了一定的抗腫瘤活性，并且毒性可耐受。

文獻(xiàn)來源：Feustel, Kavanya, Jared Martin, and Gerald S. Falchook. "B7-H3 Inhibitors in Oncology Clinical Trials: A Review." Journal of Immunotherapy and Precision Oncology 7.1 (2024): 53-66.

Thanindratarn, Pichaya, et al. "Advances in immune checkpoint inhibitors for bone sarcoma therapy." Journal of bone oncology 15 (2019): 100221.

Xie, Lu, et al. "ARTEMIS-002: Phase 2 study of HS-20093 in patients with relapsed or refractory osteosarcoma." (2024): 11507-11507.

"2024 ASCO Progress in Drug Therapy of Osteosarcoma & Patient Admission/Discharge Education." Edocyun, uploaded by Wei Ai Er Sheng, 27 Jun. 2024,