癌癥，這個(gè)令人聞之色變的病魔，一直是人類健康的重大威脅。多年來，科學(xué)家們不斷探索新的癌癥治療方法，免疫治療便是其中一項(xiàng)具有革命性的突破。而近年來，越來越多的研究表明，我們的腸道菌群，在癌癥免疫治療中扮演著至關(guān)重要的角色，它可能是癌癥免疫治療的下一個(gè)飛躍點(diǎn)。

我們每個(gè)人的腸道里都藏著一個(gè)微生物王國，居住著數(shù)萬億細(xì)菌、真菌、病毒等微生物居民。這個(gè)看不見的生態(tài)系統(tǒng)，正悄悄導(dǎo)演著人體的健康與疾病劇本。這些腸道微生物不僅能夠訓(xùn)練免疫系統(tǒng)軍隊(duì)，還能通過產(chǎn)生特殊代謝物改善腫瘤微環(huán)境，它們既可能抑制抗腫瘤活性并促進(jìn)腫瘤增殖，也可能增強(qiáng)免疫監(jiān)視功能以協(xié)助殺傷腫瘤細(xì)胞。

在癌癥治療領(lǐng)域，免疫療法堪稱革命性突破，不同于傳統(tǒng)化療的無差別轟炸，免疫療法通過激活人體自身的免疫系統(tǒng)實(shí)施精準(zhǔn)打擊。近年來，靶向程序性細(xì)胞死亡蛋白1（PD-1）和細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4（CTLA-4）的免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療大放異彩，在黑色素瘤、肺癌等多種癌癥治療中創(chuàng)造奇跡。多項(xiàng)研究顯示，這些免疫治療的效果與腸道菌群密切相關(guān)，某些細(xì)菌就像軍師，直接影響免疫細(xì)胞是選擇放行腫瘤還是展開圍剿。

例如，當(dāng)厚壁菌門和疣微菌門細(xì)菌占優(yōu)勢時(shí)，患者往往對免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療反應(yīng)更好；而當(dāng)變形菌門細(xì)菌增多時(shí)，治療效果可能大打折扣。另一種特別值得關(guān)注的腸道細(xì)菌是雙歧桿菌，這種有益菌的豐度與腫瘤生長延緩、腫瘤內(nèi)免疫細(xì)胞浸潤增加以及抗PD1免疫治療療效提升存在直接關(guān)聯(lián)。

作為免疫治療的新銳力量，細(xì)胞免疫療法正逐漸嶄露頭角，比如CAR-T細(xì)胞療法。雖然學(xué)界已投入大量工作來研究腸道菌群對癌癥治療中免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療的影響，但它們?nèi)绾斡绊?/span>細(xì)胞免疫治療仍是未解之謎。盡管兩種療法作用方式不同，但都依賴于免疫系統(tǒng)這個(gè)總指揮，既然腸道菌群能夠影響免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療，這為探索細(xì)胞免疫療法提供了重要線索。

最近，癌癥細(xì)胞免疫療法的臨床前和臨床研究表明，腸道菌群狀態(tài)與治療效果、患者存活率和治療相關(guān)副作用之間存在很強(qiáng)的相關(guān)性。

細(xì)胞免疫治療與腸道菌群的奇妙關(guān)聯(lián)

在癌癥治療領(lǐng)域，細(xì)胞免疫療法正掀起一場精準(zhǔn)打擊腫瘤的革命。這些療法使用的抗癌特種兵主要分為兩類：一類是私人定制的自體細(xì)胞，直接從患者體內(nèi)提取改造；另一類是現(xiàn)貨供應(yīng)的異體細(xì)胞，來自健康供體。

兩者各有千秋，自體細(xì)胞療法以基因編輯改造的嵌合抗原受體T細(xì)胞（CAR-T）和自然殺傷細(xì)胞（NK細(xì)胞）為代表，通過精準(zhǔn)改造患者自身免疫細(xì)胞實(shí)現(xiàn)靶向攻擊，它像高級定制西裝般貼合患者，引發(fā)免疫排斥的可能性較小，但是治療周期長且成本高昂；相比之下，異體細(xì)胞療法以造血干細(xì)胞移植（HSCT）和間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）為主，利用健康供體細(xì)胞實(shí)現(xiàn)即用型治療，它如同標(biāo)準(zhǔn)成衣方便量產(chǎn)，卻可能存在免疫不相容和引發(fā)排異反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。科學(xué)家們正在探索如何讓這兩種療法優(yōu)勢互補(bǔ)，就像組建一支海陸空協(xié)同作戰(zhàn)的抗癌軍隊(duì)。

細(xì)胞免疫療法已在多種癌癥治療中展現(xiàn)出顯著療效，尤其在血液系統(tǒng)惡性腫瘤領(lǐng)域表現(xiàn)突出。CAR-T細(xì)胞療法通過分離患者自身的T細(xì)胞并對其進(jìn)行基因工程改造，使其表面表達(dá)嵌合抗原受體（CAR）。這種受體如同裝備了GPS的智能導(dǎo)彈，能夠精準(zhǔn)識(shí)別癌細(xì)胞表面特定蛋白，從而激活免疫系統(tǒng)實(shí)施靶向殺傷。

腸道菌群就像隱藏在幕后的指揮官，悄悄影響著戰(zhàn)局走向。研究發(fā)現(xiàn)，腸道中的某些細(xì)菌屬與淋巴瘤、白血病和多發(fā)性骨髓瘤患者的CAR-T細(xì)胞免疫治療密切相關(guān)，其中包括雙歧桿菌屬、擬桿菌屬、瘤胃球菌屬、真桿菌屬、阿克曼氏菌屬和棲糞桿菌屬。具體來說，患者體內(nèi)的雙歧桿菌越多，治療后半年的存活希望就越大；棲糞桿菌則與治療后100天更高的完全緩解率相關(guān)；而阿克曼氏菌和瘤胃球菌與多發(fā)性骨髓瘤、白血病和淋巴瘤等血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者的無進(jìn)展生存期延長存在顯著關(guān)聯(lián)。另外，某些細(xì)菌物種的異常增殖，比如腸球菌，反而會(huì)引發(fā)友軍誤傷，增加細(xì)胞因子風(fēng)暴等嚴(yán)重治療相關(guān)毒性反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

造血干細(xì)胞移植（HSCT）是治療血液系統(tǒng)惡性腫瘤的一種常用免疫療法，大多數(shù)造血干細(xì)胞移植手術(shù)是異體移植，這可以增強(qiáng)移植物抗腫瘤的效果，但也存在免疫并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)，但這場戰(zhàn)役也充滿變數(shù)。

白血病患者的腸道菌群多樣性顯著低于健康人群，這種菌群失衡與死亡率上升及單一菌種過度增殖有關(guān)。特別值得注意的是，接受異體造血干細(xì)胞移植的急性白血病患者術(shù)前腸道菌群越豐富，術(shù)后白細(xì)胞重建速度越快，死亡率越低。然而，無論術(shù)前菌群多樣性如何，患者在接受造血干細(xì)胞移植后都會(huì)出現(xiàn)明顯的微生物多樣性下降。類似規(guī)律也見于CAR-T細(xì)胞療法：對CAR-T治療完全應(yīng)答的血液腫瘤患者，其腸道菌群多樣性顯著高于部分應(yīng)答者。

腸道菌群不僅影響造血干細(xì)胞移植的療效，還能在移植后幫助患者更快恢復(fù)。當(dāng)供體的干細(xì)胞在患者體內(nèi)開始生成白細(xì)胞、T細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞等免疫成分重建免疫系統(tǒng)時(shí)，腸道菌群的組成會(huì)顯著影響這一免疫重建過程。

移植物抗宿主?。?/span>GVHD）是造血干細(xì)胞移植后最棘手的內(nèi)亂，可能導(dǎo)致嚴(yán)重疾病甚至死亡。但科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，腸道菌群構(gòu)成竟能左右戰(zhàn)局：在一項(xiàng)涉及37名白血病兒童的研究中，腸道瘤胃球菌科細(xì)菌豐度較高的患者，他們的自然殺傷細(xì)胞和B細(xì)胞的重建速度較快，且移植物抗宿主病癥狀要么輕微，要么壓根不出現(xiàn)。相反，造血干細(xì)胞移植后自然殺傷細(xì)胞和B細(xì)胞數(shù)量較低的患者，總生存率明顯較低。特別值得關(guān)注的是，棲糞桿菌屬細(xì)菌的豐度與B細(xì)胞及自然殺傷細(xì)胞的數(shù)量呈顯著正相關(guān)。

更深入的研究揭示，厚壁菌門的成員——瘤胃球菌科和毛螺菌科細(xì)菌，通過分泌丁酸等抗炎代謝物，為自然殺傷細(xì)胞和B細(xì)胞的增殖按下加速鍵，同時(shí)可以降低移植物抗宿主病的嚴(yán)重程度，最終幫助患者提高總生存率。因此，通過調(diào)節(jié)腸道菌群結(jié)構(gòu)以增加這些有益菌的豐度，可能成為加速免疫重建、減少治療副作用和提升治療療效的新武器，為造血干細(xì)胞移植患者帶來更多生機(jī)。

間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）由于其固有的向腫瘤遷移的能力，在癌癥免疫治療領(lǐng)域展現(xiàn)出獨(dú)特潛力，尤其在實(shí)體瘤治療中備受關(guān)注。

在結(jié)腸炎相關(guān)結(jié)腸癌動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，接受間充質(zhì)干細(xì)胞治療的小鼠腫瘤數(shù)量明顯減少。間充質(zhì)干細(xì)胞的抗癌作用與其對腸道菌群的調(diào)節(jié)功能密切相關(guān)：通過改變腸道菌群多樣性，間充質(zhì)干細(xì)胞可有效糾正腸道菌群失衡狀態(tài)。這種菌群調(diào)節(jié)作用具體表現(xiàn)為，產(chǎn)丁酸菌——Acetatifactor的豐度顯著增加，它與結(jié)腸炎癥減輕存在直接關(guān)聯(lián)。

除菌群調(diào)節(jié)功能外，間充質(zhì)干細(xì)胞還可通過影響T細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞及B細(xì)胞的功能活性來重塑免疫系統(tǒng)。這種既重塑腸道菌群又激活免疫防御的“雙管齊下”模式，使間充質(zhì)干細(xì)胞成為增強(qiáng)其它療法療效的最佳輔助。未來，或許可以將間充質(zhì)干細(xì)胞與現(xiàn)有療法組成黃金搭檔，就像給抗癌武器裝上雙倍增幅器，為癌癥治療開辟全新戰(zhàn)場。

自然殺傷細(xì)胞是先天免疫系統(tǒng)的核心成員，它們像一支24小時(shí)巡邏的突擊隊(duì)，無需等待上級命令就能直接識(shí)別并清除體內(nèi)的異常細(xì)胞，比如癌細(xì)胞。當(dāng)自然殺傷細(xì)胞發(fā)現(xiàn)目標(biāo)時(shí)，會(huì)立即釋放干擾素-γ（IFNγ）等細(xì)胞因子，這些信號(hào)分子就像作戰(zhàn)指令，能夠召喚其它免疫細(xì)胞協(xié)同抗癌。

最新研究揭示，腸道菌群竟是自然殺傷細(xì)胞的秘密教官，與它的抗癌效能的直接關(guān)聯(lián)：卵形擬桿菌就像給自然殺傷細(xì)胞注入能量飲料，能讓他們進(jìn)入瘋狂戰(zhàn)斗模式，不僅增強(qiáng)其激活狀態(tài)，殺傷癌細(xì)胞的效率也大幅提升。與此同時(shí)，乳桿菌屬細(xì)菌則展現(xiàn)出促進(jìn)自然殺傷細(xì)胞向腫瘤微環(huán)境浸潤的能力，臨床數(shù)據(jù)顯示，體內(nèi)這類細(xì)菌較多的患者，總生存期明顯更長。

因此，腸道菌群不僅能訓(xùn)練免疫細(xì)胞，還能為抗癌戰(zhàn)爭提供戰(zhàn)略支援。未來或許可以通過補(bǔ)充益生菌或菌群移植，為患者打造超級自然殺傷細(xì)胞軍團(tuán)，讓天然免疫系統(tǒng)發(fā)揮更大的抗癌潛力。

短鏈脂肪酸：腸道細(xì)菌影響細(xì)胞免疫治療的秘密武器

短鏈脂肪酸（SCFAs），主要包括乙酸、丙酸和丁酸，是腸道細(xì)菌通過發(fā)酵膳食纖維而產(chǎn)生的代謝副產(chǎn)物。這些微生物來源的短鏈脂肪酸是免疫系統(tǒng)的隱形指揮官，最近它也逐漸被揭示與細(xì)胞免疫療法之間存在關(guān)聯(lián)。

短鏈脂肪酸作為組蛋白去乙?；福?/span>HDAC）抑制劑，可誘導(dǎo)細(xì)胞發(fā)生表觀遺傳改變。產(chǎn)丁酸的細(xì)菌，特別是瘤胃球菌屬和棲糞桿菌屬細(xì)菌，與癌癥免疫治療的結(jié)局相關(guān)。短鏈脂肪酸通過丁酸、乙酸和丙酸的作用，可以降低某些促炎細(xì)胞因子的表達(dá)水平。

在接受免疫治療后獲得完全緩解的多發(fā)性骨髓瘤患者中，短鏈脂肪酸水平升高與棲糞桿菌屬、瘤胃球菌屬、雙歧桿菌屬、擬桿菌屬和阿克曼氏菌屬數(shù)量增加有關(guān)。此外，高水平的丁酸可抑制調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的分化，而調(diào)節(jié)性T細(xì)胞會(huì)抑制抗腫瘤免疫反應(yīng)并損害CAR-T細(xì)胞治療療效。短鏈脂肪酸還能通過代謝和表觀遺傳調(diào)控增加CAR-T細(xì)胞的腫瘤殺傷能力，從而增強(qiáng)其療效。

腸道菌群產(chǎn)生的短鏈脂肪酸對自然殺傷細(xì)胞具有雙重功能：一方面減少IL-10的分泌，這種抗炎細(xì)胞因子通過免疫抑制促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖；另一方面增加自然殺傷細(xì)胞胞外囊泡分泌IFNγ，幫助殺傷腫瘤。最近的研究表明，丁酸、乙酸和丙酸可增強(qiáng)自然殺傷細(xì)胞的抗腫瘤細(xì)胞毒性。特別是，丁酸特異性地促進(jìn)自然殺傷細(xì)胞增殖，并在體外實(shí)驗(yàn)中與進(jìn)行性非霍奇金淋巴瘤細(xì)胞系的更好應(yīng)答呈正相關(guān)。

短鏈脂肪酸還可增強(qiáng)IFNγ介導(dǎo)的免疫應(yīng)答和T細(xì)胞分化，從而促進(jìn)CD8+ T細(xì)胞介導(dǎo)的腫瘤清除作用。此外，IFNγ可誘導(dǎo)星形膠質(zhì)細(xì)胞表達(dá)TRAIL，通過促使促炎型T細(xì)胞凋亡來抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)的炎癥反應(yīng)。值得注意的是，阿克曼氏菌就像T細(xì)胞教練，能顯著增強(qiáng)CD4+和CD8+ T細(xì)胞分泌IFNγ的能力。

這些腸道細(xì)菌的代謝產(chǎn)物，正在成為細(xì)胞免疫療法的最佳隊(duì)友。它們通過調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞活化、分化和細(xì)胞因子分泌，像多面手般提升免疫細(xì)胞的戰(zhàn)斗力。短鏈脂肪酸是提升癌癥治療有效性的潛力新星。未來，通過益生菌、膳食干預(yù)或菌群移植等手段調(diào)控短鏈脂肪酸水平，或許能為癌癥治療打造“代謝-免疫”雙重保障的新范式。

抗生素：細(xì)胞免疫治療中的雙刃劍

在癌癥治療中，抗生素就像一把雙刃劍。標(biāo)準(zhǔn)的癌癥治療，比如化療和放療，通常需要聯(lián)合使用抗生素，因?yàn)檫@些治療會(huì)導(dǎo)致患者的免疫抑制，增加患者的感染風(fēng)險(xiǎn)。盡管抗生素可通過殺死有害細(xì)菌有效地預(yù)防和抵抗感染，但它們也會(huì)無意中清除腸道菌群中的有益細(xì)菌。

例如，以萬古霉素為代表的抗生素，會(huì)大大降低腸道菌群的α-多樣性。使用這類藥物后，棲糞桿菌屬、真桿菌屬、雙歧桿菌屬和瘤胃球菌屬的豐度下降，導(dǎo)致短鏈脂肪酸的產(chǎn)生減少。已有充分證據(jù)表明，由于關(guān)鍵有益細(xì)菌的減少，抗生素的使用與免疫檢查點(diǎn)抑制劑療效下降相關(guān)。同樣，CAR-T治療后3-4周內(nèi)接受抗生素治療的患者，總體生存率更低，神經(jīng)毒性風(fēng)險(xiǎn)更高，癌癥進(jìn)展更快。CAR-T治療前暴露于廣譜抗生素與更差的生存結(jié)局相關(guān)，具體來說，這些患者表現(xiàn)出嚴(yán)重的腸道菌群失調(diào)，導(dǎo)致微生物來源的短鏈脂肪酸水平顯著下降。

值得注意的是，并非所有抗生素都一視同仁，某些類型的抗生素與更好的總生存期和CAR-T細(xì)胞免疫治療療效相關(guān)。高風(fēng)險(xiǎn)抗生素（如萬古霉素）會(huì)靶向腸道菌群中的多種厭氧菌，導(dǎo)致微生物多樣性大幅降低，它的使用與明顯更高的疾病進(jìn)展率相關(guān)；相比之下，低風(fēng)險(xiǎn)抗生素（如頭孢他啶）雖也會(huì)降低菌群多樣性，卻能網(wǎng)開一面保留部分關(guān)鍵物種，它導(dǎo)致的疾病進(jìn)展率與未使用抗生素的患者相近。

在造血干細(xì)胞移植患者中，使用萬古霉素與瘤胃球菌科豐度降低以及腸球菌豐度增加有關(guān)，而這兩者都是腸道菌群失調(diào)和短鏈脂肪酸缺乏的標(biāo)志。抗生素導(dǎo)致的腸道菌群失調(diào)會(huì)引發(fā)一系列負(fù)面效應(yīng)，比如腸球菌過度增殖會(huì)抑制短鏈脂肪酸的產(chǎn)生，進(jìn)而削弱CAR-T治療的療效。

盡管CAR-T細(xì)胞免疫療法前景廣闊，但接受該療法的患者仍可能出現(xiàn)毒性反應(yīng)，比如細(xì)胞因子風(fēng)暴和免疫效應(yīng)細(xì)胞相關(guān)性神經(jīng)毒性綜合征。在非霍奇金淋巴瘤患者中，無論采用何種類型的CAR-T細(xì)胞治療，治療前30天內(nèi)使用抗生素均與免疫效應(yīng)細(xì)胞相關(guān)神經(jīng)毒性綜合征發(fā)生率升高相關(guān)。

類似地，在造血干細(xì)胞移植中，抗生素導(dǎo)致的腸道菌群多樣性喪失，常與移植物抗宿主病相關(guān)死亡有關(guān)。在造血干細(xì)胞移植前、中、后期，腸道菌群多樣性越高，患者死亡風(fēng)險(xiǎn)及移植物抗宿主病相關(guān)死亡風(fēng)險(xiǎn)均越低。此外，梭菌目作為關(guān)鍵的產(chǎn)丁酸菌，其豐度減少也與移植物抗宿主病相關(guān)。包括萬古霉素在內(nèi)的抗生素已被證實(shí)可減少梭菌目豐度，并與移植物抗宿主病的發(fā)生有關(guān)。

盡管抗生素在免疫抑制性癌癥治療中對于預(yù)防感染至關(guān)重要，但它們也會(huì)對腸道菌群產(chǎn)生不利影響。在某些情況下，這種菌群紊亂甚至在治療后長達(dá)四年內(nèi)仍持續(xù)存在?？股貢?huì)降低微生物多樣性，減少關(guān)鍵菌群，導(dǎo)致總生存率下降、短鏈脂肪酸水平降低，并引發(fā)更嚴(yán)重的副作用。

抗生素在癌癥治療中雖不可或缺，但其對腸道菌群的誤傷正成為療效的隱形殺手。未來，或許需要通過精準(zhǔn)使用抗生素、補(bǔ)充益生菌或糞菌移植等策略，在抗感染與保護(hù)菌群間找到平衡，讓癌癥治療不再傷敵一千，自損八百。

總結(jié)

在癌癥治療的漫漫征程中，細(xì)胞免疫療法宛如一顆璀璨的新星，正綻放出耀眼的光芒。而腸道菌群，這群隱匿在腸道內(nèi)的微生物精靈，正逐漸從幕后走向臺(tái)前，悄然影響癌癥治療的成敗，成為癌癥治療領(lǐng)域的新焦點(diǎn)。

越來越多的研究表明，腸道菌群在細(xì)胞免疫治療中扮演著至關(guān)重要的角色。腸道菌群多樣性越高、關(guān)鍵細(xì)菌數(shù)量越多，細(xì)胞免疫治療的效果就越好，患者的反應(yīng)也越積極。厚壁菌門等細(xì)菌門成員，以及棲糞桿菌屬、雙歧桿菌屬等特定細(xì)菌，與治療的有效性和低毒性密切相關(guān)。短鏈脂肪酸作為腸道細(xì)菌的代謝產(chǎn)物，更是提升免疫細(xì)胞戰(zhàn)斗力的秘密武器。

然而，抗生素這把雙刃劍在癌癥治療中雖能預(yù)防感染，卻也會(huì)對腸道菌群造成誤傷，降低微生物多樣性，影響治療效果。因此，精準(zhǔn)使用抗生素、補(bǔ)充益生菌或進(jìn)行糞菌移植等策略，成為在抗感染與保護(hù)菌群間找到平衡的關(guān)鍵。

隨著對“菌群-免疫”對話機(jī)制的深入理解，未來癌癥治療有望進(jìn)入精準(zhǔn)菌群調(diào)控新時(shí)代?；颊咴诮邮苊庖咧委熐斑M(jìn)行腸道菌群體檢，醫(yī)生根據(jù)檢測結(jié)果制定個(gè)性化方案，補(bǔ)充特定菌種、調(diào)整飲食結(jié)構(gòu)或進(jìn)行菌群移植，讓細(xì)胞免疫治療更精準(zhǔn)、更高效、更安全。這場發(fā)生在腸道的微觀戰(zhàn)爭，正在改寫人類對抗癌癥的規(guī)則。細(xì)胞免疫療法與腸道微生物軍團(tuán)攜手共進(jìn)，將為癌癥患者帶來更多的希望和生機(jī)。