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引言  ▲ 資料來源：中國知網(wǎng) 長期不愈合的慢性創(chuàng)面的治療一直是再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的難題，如何快速有效地加速創(chuàng)面愈合是臨床研究的重點。創(chuàng)面愈合是一個復(fù)雜而有序的生理過程，按照先后順序大體分為4個時期：止血期、炎癥期、增殖期與重塑期。多種細(xì)胞、細(xì)胞因子及細(xì)胞信號通路參與其中，構(gòu)成了復(fù)雜的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，從而保證創(chuàng)面修復(fù)以正確的順序在規(guī)定的時間內(nèi)完成。慢性創(chuàng)面的修復(fù)過程停滯在炎癥期，炎癥細(xì)胞大量浸潤，并且過度分泌炎癥因子，導(dǎo)致本該結(jié)束的炎癥反應(yīng)持續(xù)存在，創(chuàng)面修復(fù)無法進(jìn)入增殖期以及最后的重塑期，新生血管無法正常形成，創(chuàng)面持續(xù)不愈。因此，尋找更有針對性的治療手段，重建正常的周期，取代老化的常駐炎癥細(xì)胞，誘導(dǎo)創(chuàng)面新生血管的形成顯得尤為重要。脂肪來源干細(xì)胞（Adipose-derived stem cells，ADSCs）可有效促進(jìn)慢性創(chuàng)面愈合，是近年來研究的熱點之一。 01 ADSCs調(diào)節(jié)慢性創(chuàng)面炎癥反應(yīng)機(jī)制 糖尿病足等慢性創(chuàng)面會形成低氧環(huán)境，研究表明ADSCs對缺氧耐受，并且能在缺氧的環(huán)境中釋放熱休克蛋白、抗氧化物質(zhì)、自由基清除劑等，清除創(chuàng)面微環(huán)境中的毒素，促進(jìn)創(chuàng)面修復(fù)。此外，ADSCs還可以通過調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞的活性抑制炎癥反應(yīng)。研究表明ADSCs可通過免疫調(diào)節(jié)抑制巨噬細(xì)胞的活化，也可以將巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)化為免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞，從而達(dá)到抑制炎癥的效果。2013年，Manferdini C等發(fā)現(xiàn)，ADSCs能夠通過環(huán)氧酶2（Cyclooxygenase 2,COX-2）/前列腺素E2（Prostaglandin E2 , PGE2）信號通路糾正巨噬細(xì)胞以及T細(xì)胞在炎癥刺激作用下發(fā)生的免疫功能異常，發(fā)揮抗炎作用。 近年來的研究表明細(xì)胞核因子κB（Nuclear factor κB, NF-κB）在ADSCs的抗炎機(jī)制中也發(fā)揮著重要作用。ADSCs通過對NF-κB的活化抑制發(fā)揮對酶聚糖誘導(dǎo)的小鼠氣囊模型中的早期急性炎癥的抑制作用。ADSCs移植可通過下調(diào)炎癥遞質(zhì)NF-κB和PARP的表達(dá)抑制炎性反應(yīng)，從而促進(jìn)腦缺血損傷的恢復(fù)。 此外，在對大鼠糖尿病創(chuàng)面修復(fù)的研究中發(fā)現(xiàn)，MSCs經(jīng)脂多糖（LPS）預(yù)處理后，可使其外泌體表現(xiàn)出更高的抗炎能力。具體機(jī)制可能是經(jīng)LPS預(yù)處理后的外泌體通過miR-let-7d轉(zhuǎn)移到巨噬細(xì)胞中，激活Toll樣受體4（Toll-like receptors 4,TLR4）/NF-κB/信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子3（STAT3）/AKT信號通路，繼而減少炎癥反應(yīng)，促進(jìn)傷口愈合。 02 ADSCs促進(jìn)慢性創(chuàng)面血管重建機(jī)制 ADSCs可通過多種途徑促進(jìn)慢性創(chuàng)面血管重建。ADSCs可以通過直接作用，即自身分化成血管內(nèi)皮細(xì)胞以及平滑肌細(xì)胞等促進(jìn)慢性創(chuàng)面血管新生。體外實驗證實，使用30%的大鼠血管勻漿液與大鼠ADSCs共培養(yǎng)，可使ADSCs向血管內(nèi)皮細(xì)胞分化，應(yīng)用VEGF體外誘導(dǎo)ADSCs，ADSCs會表達(dá)血管內(nèi)皮細(xì)胞標(biāo)志物。TGF-β或PDGF-BB刺激ADSCs，可顯著誘導(dǎo)ADSCs向血管平滑肌細(xì)胞（Vascular smooth muscle，VSMCs）分化，表達(dá)血管平滑肌蛋白Q-SKA、心肌肌凝蛋白多肽（Cardiac myosin heavy chain，SM-MHC）以及類肌鈣蛋白Calponin。體內(nèi)實驗發(fā)現(xiàn)將ADSCs直接或以支架為載體應(yīng)用到皮下脂肪移植的裸鼠皮膚創(chuàng)面，GFP-ADSCs可分化為血管內(nèi)皮細(xì)胞，并表達(dá)SMA、vWF及CD31，從而發(fā)揮促進(jìn)血管新生的作用。 03 使用ADSCs治療的方法 近年來，已經(jīng)有學(xué)者將血小板血漿（PRP）和ADSCs聯(lián)合的治療方式應(yīng)用于臨床，取得了較為理想的效果。通過SVF和PRP聯(lián)合應(yīng)用治療頑固性慢性糖尿病潰瘍患者，盡管樣本量小，該研究結(jié)果仍然表明這種新療法有效。實驗對6例2型糖尿病患者的慢性傷口局部施用含ADSCs和PRP的生物膜，從局部施用后7 d傷口開始有肉芽組織形成，潰瘍面積逐漸減小，隨訪觀察到90 d后的平均傷口愈合率為74.55%，未觀察到有瘢痕增生或收縮。通過研究證明，ADSCs細(xì)胞懸液與PRP聯(lián)合治療組相比只進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)傷口護(hù)理的對照組可以顯著提高慢性皮膚潰瘍傷口閉合率，而不引起任何嚴(yán)重的并發(fā)癥。ADSCs與PRP共移植可觀察到積極的臨床效果，值得在臨床上推廣應(yīng)用。 小結(jié) 上述研究證明ADSCs可通過調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)，加速細(xì)胞增殖、分化，促進(jìn)細(xì)胞遷移，調(diào)控血管生成速度等多種途徑參與難愈性創(chuàng)面修復(fù)，為廣大患者提供新的希望。 |
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