近年來，芳基自由基介導(dǎo)的HAT過程已成為分子中特定位置選擇性C(sp³)-H官能團(tuán)化的高效策略。華中師范大學(xué)化學(xué)學(xué)院張國柱教授和郭瑞研究員團(tuán)隊(duì)長期致力于氫原子轉(zhuǎn)移和光氧化還原催化領(lǐng)域的研究（Org. Lett. 2025, 27, 5057?5062; Angew. Chem. Int. Ed. 2024, 63, e202409310; ACS Catal. 2024, 14, 7553–7561; ACS Catal. 2024, 14, 1725?1732; Angew. Chem. Int. Ed. 2022, 61, e202208232; The Innovation 2022, 3, DOI: 10.1016/j.xinn.2022.100244; Nat. Commun. 2021, 12, 6404?6411; Chem. Sci. 2021, 12, 4836–4840.）。2022年，該課題組利用鄰碘芳基作為自由基轉(zhuǎn)移基團(tuán)，開發(fā)了光誘導(dǎo)銅催化環(huán)狀胺類α-C(sp³)-H鍵的對映選擇性炔基化反應(yīng)（Angew. Chem. Int. Ed. 2022, 61, e202208232.）。該方法的成功關(guān)鍵在于溫和條件下活化2-碘苯甲酰胺產(chǎn)生芳基自由基，隨后通過分子內(nèi)選擇性1,5-HAT過程生成關(guān)鍵的α-氨基烷基自由基物種。基于此，他們利用芳基自由基介導(dǎo)的分子間HAT過程，借助自由基極性匹配效應(yīng)，通過選擇性活化缺電子或者富電子型C(sp³)-H鍵來引發(fā)烯烴的三組分雙官能團(tuán)化反應(yīng)，為構(gòu)建復(fù)雜手性分子提供了新思路（J. Am. Chem. Soc. 2025, DOI: 10.1021/jacs.5c06054. 圖1E）。

具體而言，通過使用廉價易得的芳基鹵化物作為HAT試劑，修飾芳環(huán)上的取代基可以產(chǎn)生具有不同親核/親電和位阻特性的芳基自由基。這些芳基自由基隨后可根據(jù)自由基極性匹配效應(yīng)選擇性攫取富電子型或缺電子型C(sp³)-H鍵，生成的碳中心自由基可進(jìn)一步參與過渡金屬催化下的烯烴不對稱雙官能團(tuán)化反應(yīng)（圖1D左）。

該策略的主要優(yōu)勢在于僅需調(diào)節(jié)HAT試劑的親核/親電性和空間位阻即可活化多種惰性分子，特別是具有挑戰(zhàn)性的缺電子型C(sp³)-H鍵。然而，該方法面臨幾個關(guān)鍵挑戰(zhàn)：首先，由于芳基鹵化物的還原電勢 (E_red = < -2 V vs. SCE)較低，在溫和條件下活化芳基鹵化物變成芳基自由基較為困難；其次，需要最大限度減少涉及芳基自由基的三組分反應(yīng)副產(chǎn)物或者其他雙組分偶聯(lián)副產(chǎn)物；此外，篩選獲得理想立體選擇性的最佳手性配體仍是一項(xiàng)重大挑戰(zhàn)（圖1D右）。

圖1 研究背景及反應(yīng)設(shè)計(jì)（來源：J. Am. Chem. Soc.）

作者以對甲基苯乙烯1a和苯乙炔2a作為模板底物篩選最優(yōu)反應(yīng)條件（圖2），使用CuI為銅催化劑，L1為配體，K₃PO₄為堿，碘苯為HAT試劑，乙腈作為溶劑，在藍(lán)光LED照射下，室溫反應(yīng)24小時后，以21% 的收率和27% 的對映選擇性獲得了炔基化產(chǎn)物 (3a)（entry 1）。隨后進(jìn)行的HAT試劑篩選發(fā)現(xiàn)：缺電子型HAT試劑H-2因極性不匹配僅生成痕量產(chǎn)物（entry 2）；而富電子型H-3/H-4雖提高收率，但芳基碘化物大量剩余（entry 3-4），這可能是由于富電子芳基碘具有更低還原電勢導(dǎo)致單電子轉(zhuǎn)移生成芳基自由基的效率降低。使用4-碘苯甲酸甲酯H-5時收率提升至44%，但芳基自由基與炔烴的偶聯(lián)導(dǎo)致副產(chǎn)物增加（entry 5）。進(jìn)一步篩選發(fā)現(xiàn)，碘苯鄰位同時引入酯基和甲基的H-6能有效抑制副反應(yīng)，獲得中等收率的手性炔烴產(chǎn)物（50%，entry 6）。同時，作者在避光條件下測試了芳基重氮鹽 (H-7)和過氧化物 (H-8/H-9)（entry 7-9），其中芳基重氮鹽雖實(shí)現(xiàn)53% 的收率，但ee值顯著降低至12%，而過氧化物則無法引發(fā)該反應(yīng)。隨后進(jìn)行的配體篩選表明：其他BOPA配體 (L2-L4)僅能提供中等對映選擇性（entry 10-12）；商品化配體L5/L6催化效果不佳（entry 13-14）。最終在一系列三齒陰離子N,N,P-配體 (L7-L10)篩選中發(fā)現(xiàn)，劉心元課題組開發(fā)的金雞納堿衍生配體L10雖使收率降至32%，但ee值顯著提升至90%（entry 18）。經(jīng)過銅催化劑和溶劑的系統(tǒng)優(yōu)化（entry 19-20），確定以Cu(PPh₃)₃Cl (10 mol%)為催化劑、乙腈/對二甲苯(2:1)為混合溶劑的最優(yōu)條件，最終以72% 的收率和94% 的ee獲得產(chǎn)物3a。

^aReaction conditions: 1a (0.1 mmol), 2a (0.3 mmol), CuI (10 mol%), Ligand (12 mol%), HAT reagent (0.15 mmol), K₃PO₄ (0.2 mmol), CH₃CN (1.0 ml), under N₂, r.t., blue LEDs, 24 h. ^bIsolated yield. ^cThe ee values were determined by HPLC analysis on a chiral stationary phase. ^dNo blue LEDs irradiation. ^eUse Cu(PPh₃)₃Cl as copper catalyst. ^fUse CH₃CN and p-Xylene (2:1) as mixed solvent.

圖2 條件篩選（來源：J. Am. Chem. Soc.）

在確定最優(yōu)反應(yīng)條件后，作者系統(tǒng)考察了該銅催化不對稱烷基炔基化反應(yīng)的底物普適性（圖3）。首先針對末端炔烴的篩選表明：含F(xiàn) (3b-3c)、Cl (3d-3f)等鹵素取代，以及Me (3g-3h)、OMe (3i,3j)、tBu (3k)、CH₂OPh (3l)、CO₂Me (3m)等給電子/吸電子基團(tuán)修飾的芳基炔烴均能良好兼容，以中等至優(yōu)秀收率（54-80%）和高對映選擇性（87-95% ee）獲得目標(biāo)產(chǎn)物。值得注意的是，由于反應(yīng)體系中乙腈大大過量，炔烴底物中通常更活潑的亞甲基和甲基均未發(fā)生副反應(yīng)。此外，2-乙炔基萘 (3n)和乙炔基噻吩 (3o,3p)也能順利參與反應(yīng)，產(chǎn)物ee值保持在90-95%。隨后進(jìn)行的烯烴底物拓展表明：含鹵素 (F/Cl/Br)、給電子基 (OMe, tBu, TMS, Ph)及吸電子基團(tuán) (CF₃)取代的苯乙烯類化合物均能順利轉(zhuǎn)化，以44-80% 收率和83-95% ee值得到產(chǎn)物3q-3z。更值得關(guān)注的是，以萘環(huán) (3aa)或噻吩并[3,2-b]噻吩 (3ab)、苯并噻唑 (3ac)等雜芳環(huán)為骨架的烯烴也能高效轉(zhuǎn)化為相應(yīng)手性炔烴產(chǎn)物。

為深入評估該方法的普適性，作者進(jìn)一步考察了其他含有缺電子型C(sp³)-H鍵的化學(xué)原料。鏈狀酮類化合物，丙酮 (3ad)、苯乙酮 (3ae)和2-丁酮 (3af)均在α-羰基位點(diǎn)發(fā)生反應(yīng)，且產(chǎn)物均保持高對映選擇性。在同時含有甲基和乙基的2-丁酮反應(yīng)中，由于仲碳C(sp³)-H鍵解離能較低，反應(yīng)優(yōu)先發(fā)生在乙基位點(diǎn)，以優(yōu)異的區(qū)域選擇性 (r.r. > 20:1)、非對映選擇性 (d.r. > 10:1)和對映選擇性 (82% ee)獲得產(chǎn)物 3af。環(huán)戊酮同樣被證明是適用底物，順利轉(zhuǎn)化為手性炔烴 3ag。值得注意的是，酯類化合物也能成功參與該三組分不對稱反應(yīng)。在乙酸乙酯 (3ah)的反應(yīng)中，盡管氧原子鄰位的乙基通常因其富電子特性和較弱C-H鍵表現(xiàn)出更高反應(yīng)活性，但實(shí)驗(yàn)證實(shí)該位點(diǎn)完全未參與反應(yīng) (r.r. > 20:1)。他們推測這種優(yōu)異的區(qū)域選擇性源于反應(yīng)條件下芳基自由基與底物之間的極性匹配/不匹配效應(yīng)。

圖3 涉及缺電子C(sp³)-H鍵的底物范圍（來源：J. Am. Chem. Soc.）

為驗(yàn)證該方法的廣泛適用性，作者進(jìn)一步考察了其他脂肪族C(sp³)-H鍵的反應(yīng)性能。如圖4所示，該策略成功突破了缺電子型C(sp³)-H鍵的活化限制，可兼容多種α-雜原子C(sp³)-H鍵底物。通過系統(tǒng)篩選，他們發(fā)現(xiàn)相對缺電子的HAT試劑H-2在該類反應(yīng)中展現(xiàn)出優(yōu)異的反應(yīng)活性和區(qū)域選擇性，以55% 收率和93% ee獲得產(chǎn)物4a。以苯乙烯和1,3-二氧戊環(huán)為模型底物，他們考察了炔烴的適用范圍。含F(xiàn) (4b)、Cl (4c)、Br (4d)等鹵素取代及Me、OMe (4e-4h)等給電子基修飾的芳基炔烴均能良好兼容，以中等收率 (43-59%)和高對映選擇性 (89-95% ee)獲得目標(biāo)產(chǎn)物。值得注意的是，帶有CF₃ (4i)、CO₂Me (4j)等吸電子基的芳基炔烴也順利參與轉(zhuǎn)化，ee值保持在91-93%。

烯烴底物的拓展實(shí)驗(yàn)表明該反應(yīng)具有更廣泛的適用性。含鹵素 (F/Cl/Br)、給電子基(Me/OMe/Ph/TMS)及吸電子基 (CF₃/CO₂Me)的苯乙烯衍生物在標(biāo)準(zhǔn)條件下均能順利反應(yīng)，以34-56% 收率和87-95% ee值得到產(chǎn)物 4k-4u，2-乙烯基萘 (4v)也被證明是優(yōu)秀的底物。在標(biāo)準(zhǔn)反應(yīng)條件下，其他α-雜原子C-H鍵同樣表現(xiàn)出良好的反應(yīng)活性。簡單鏈狀的二乙醚 (4w)以及環(huán)狀醚類如四氫呋喃 (4x)和1,4-二氧六環(huán) (4y)均能在α-氧位點(diǎn)發(fā)生選擇性官能團(tuán)化。值得注意的是，對于同時含有氧/硫原子的1,4-氧硫雜環(huán)己烷 (4z)，HAT過程優(yōu)先發(fā)生在硫原子的α-位，展現(xiàn)出卓越的區(qū)域選擇性 (r.r. > 20:1)和對映選擇性 (92/93% ee)。此外，硫原子 (4aa)和氮原子 (4ab) α-位的C(sp³)-H鍵也成功實(shí)現(xiàn)了官能團(tuán)化，分別得到手性含硫和含氮炔基化產(chǎn)物。值得注意的是，該不對稱三組分反應(yīng)同樣適用于酰胺類底物。以N-甲基-2-吡咯烷酮 (4ac)為例，氮原子鄰位的亞甲基表現(xiàn)出遠(yuǎn)高于羰基α-位的反應(yīng)活性 (r.r. > 20:1)，這一現(xiàn)象凸顯了極性匹配的關(guān)鍵作用。此外，氮原子鄰位的甲基則保持完全惰性。

圖4 涉及富電子C(sp³)-H鍵的底物范圍（來源：J. Am. Chem. Soc.）

最后，作者考察了α,β-不飽和羰基化合物作為自由基受體的適用性。研究發(fā)現(xiàn)，在使用Cy-BOPA L21作為配體的條件下，α,β-不飽和酰胺類化合物能夠較好地兼容該反應(yīng)體系，以73-92% 的對映選擇性獲得目標(biāo)手性炔烴產(chǎn)物 4ad-4af。這一結(jié)果進(jìn)一步拓展了該方法的底物適用范圍，為構(gòu)建含酰胺骨架的手性炔烴衍生物提供了新途徑。

在標(biāo)準(zhǔn)條件下，作者通過一系列復(fù)雜分子測試驗(yàn)證了該方法的官能團(tuán)兼容性和應(yīng)用潛力（圖5A）。值得注意的是，由雌酮 (5, 9)、萘普生 (6, 10)、(-)-薄荷醇 (7)和二乙酰-D-葡萄糖 (8)衍生的炔烴和烯烴底物均能成功參與這種三組分交叉偶聯(lián)反應(yīng)，以中等至良好收率 (46-80%)和優(yōu)異的非對映選擇性 (d.r. > 20:1)獲得目標(biāo)產(chǎn)物。這一結(jié)果充分體現(xiàn)了該方法即使在存在多種不同C(sp³)-H鍵的復(fù)雜體系中，仍能保持優(yōu)異的化學(xué)、區(qū)域和立體選擇性，為藥物分子及生物活性化合物的后期修飾提供了新思路。

作者還進(jìn)行了一系列衍生化反應(yīng) (圖5B)。氰基和炔基的直接水解分別得到酰胺11和酮13；酮3ad與鹽酸羥胺縮合生成肟12；3v在三氮雜雙環(huán)癸烯 (TBD)催化下異構(gòu)化為手性聯(lián)烯14。4a中的縮醛基團(tuán)經(jīng)酸性水解順利轉(zhuǎn)化為醛15，進(jìn)而可衍生為醇16、胺17，或直接氧化為酸18。根據(jù)作者前期報(bào)道的方法，醛15還能通過鉻催化烯丙基化反應(yīng)，以優(yōu)異非對映選擇性 (d.r. > 20:1)轉(zhuǎn)化為高烯丙醇類化合物。這些衍生化都能高效地轉(zhuǎn)化為相應(yīng)產(chǎn)物，進(jìn)一步驗(yàn)證了該策略的實(shí)用性。

圖5 復(fù)雜藥物分子的兼容性和產(chǎn)物的轉(zhuǎn)化應(yīng)用（來源：J. Am. Chem. Soc.）

最后，作者通過以系列機(jī)理實(shí)驗(yàn)深入探究了反應(yīng)機(jī)制（圖6）。首先，自由基捕獲劑TEMPO的加入完全抑制了反應(yīng)進(jìn)程，高分辨質(zhì)譜檢測到氰甲基自由基、芳基自由基和芐基自由基的TEMPO加合物，證實(shí)了芳基自由基介導(dǎo)的HAT機(jī)理路徑 (圖6A)。當(dāng)使用當(dāng)量炔銅(I)化物配合物20與1a和乙腈反應(yīng)時，能以60% 收率和92% ee獲得3a (圖6B-i)；催化量的20同樣能高效驅(qū)動反應(yīng) (圖6B-ii)，表明與配體配位的炔銅(I)化物是關(guān)鍵中間體。熒光淬滅實(shí)驗(yàn)證實(shí)，配位的炔銅化合物是光敏活性物種(圖6C)。手性配體L10與產(chǎn)物3a的ee值呈線性相關(guān)，表明對映選擇性決定步驟中銅與配體以1:1配位 (圖6D)。光開關(guān)實(shí)驗(yàn)和量子產(chǎn)率測定 (Φ = 0.13%)排除了自由基鏈?zhǔn)椒磻?yīng)機(jī)制 (圖6E)。動力學(xué)同位素效應(yīng) (KIE)實(shí)驗(yàn)顯示，分子間競爭實(shí)驗(yàn) (KIE = 9.0)與平行反應(yīng) (KIE = 7.9)均表明分子間HAT過程是反應(yīng)的決速步 (圖6F)。作者推測乙腈的缺電子特性及其較高的C-H鍵解離能壘，導(dǎo)致HAT步驟成為反應(yīng)瓶頸，從而產(chǎn)生顯著的同位素效應(yīng)?；谏鲜鰴C(jī)理研究并結(jié)合文獻(xiàn)報(bào)道，作者提出了可能的反應(yīng)機(jī)理過程 (圖6G)。首先，在堿存在下，炔烴與銅配合物L(fēng)*CuX反應(yīng)生成配體-炔銅(I)配合物II。在藍(lán)光LED照射下，配合物II轉(zhuǎn)化為激發(fā)態(tài)物種III。隨后，配合物III與HAT試劑（芳基碘化物）發(fā)生單電子轉(zhuǎn)移過程，生成芳基自由基IV和與配體配位的炔銅(II)配合物V。芳基自由基IV通過分子間氫原子轉(zhuǎn)移與脂肪族C-H底物反應(yīng)，產(chǎn)生烷基自由基VI，該自由基與烯烴加成形成自由基中間體VII。最后，銅(II)配合物V通過內(nèi)球或外球途徑與自由基VII發(fā)生交叉偶聯(lián)，生成產(chǎn)物3或4并再生銅(I)配合物I。

圖6 機(jī)理探究（來源：J. Am. Chem. Soc.）