• 階段1 (TSMR + 校正)： 使用雙樣本MR（TSMR）初步評估每個暴露因素對每個結(jié)局（CMM及三種CMD）的因果效應(yīng)，并進行樣本重疊校正和多重檢驗校正；
• 階段2 (MVMR)： 在TSMR篩選出的顯著關(guān)聯(lián)基礎(chǔ)上，使用多變量MR（MVMR）分析同一領(lǐng)域內(nèi)多個暴露因素對同一結(jié)局的獨立因果效應(yīng)，消除領(lǐng)域內(nèi)因素間的相互影響；
• 階段3 (多響應(yīng)MR)： 應(yīng)用新興的多響應(yīng)MR方法，在單一模型中同時分析多個CMD結(jié)局，識別暴露因素對多個結(jié)局的共同或特異性因果關(guān)聯(lián)，并考慮暴露間的條件獨立性，進一步強化因果推斷的穩(wěn)健性。

圖2 在潛在樣本重疊校正分析后，可改變因素與CMM之間的TSMR分析

圖3 TSMR分析中樣本重疊校正差異、異質(zhì)性和多效性的檢測

類似模式也在T2D, CAD, 腦卒中中被觀察到（分別有13、19、8個顯著關(guān)聯(lián)因素）。

二、MVMR階段

在各自領(lǐng)域內(nèi)調(diào)整其他因素后，MVMR結(jié)果顯示，在單一領(lǐng)域內(nèi)，家庭收入、終生吸煙行為、HbA1c、收縮壓和FEV1與CMM之間均為獨立關(guān)聯(lián)。

圖4 在單個領(lǐng)域內(nèi)調(diào)整暴露因素后，可改變因素與CMM之間的MVMR分析

同樣，在三個CMD中也觀察到相似的結(jié)果。

三、多響應(yīng)MR階段

多響應(yīng)MR進一步表明了因果推斷的穩(wěn)健性，結(jié)果強化了教育程度、終生吸煙行為、中等至劇烈強度的體育活動、休閑屏幕時間、血清尿酸鹽和BMI與不同 CMD之間的關(guān)聯(lián)。

因此，這些因素是CMM和CMDs預(yù)防的優(yōu)先考慮因素。

圖5 可改變因素與CMM和CMD之間的共同和不同的因果關(guān)聯(lián)

END