作       者：陸冰清，王姿懿，楊萍

作者單位：江蘇大學(xué)醫(yī)學(xué)院（陸冰清，王姿懿）；上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科（楊萍）

作者簡(jiǎn)介：陸冰清，主要從事動(dòng)脈粥樣硬化及血管鈣化方向的研究。

通信作者：楊萍，E-mail: yangping@ujs.edu.cn

基金項(xiàng)目：江蘇大學(xué)醫(yī)教研協(xié)同創(chuàng)新基金重點(diǎn)項(xiàng)目（JDY2022004）；江蘇大學(xué)附屬醫(yī)院博士人才啟動(dòng)基金資助項(xiàng)目（jdfyRC2020005）

      目前，心血管疾病仍然是全球最常見(jiàn)的死亡原因，據(jù)全球疾病負(fù)擔(dān)研究估計(jì)，在2007至2017年的十年間，心血管疾病的總死亡人數(shù)增加了21.1%（95%UI 19.7%~22.6%）；心血管疾病死亡人數(shù)2019年已達(dá)1 860萬(wàn)（95%UI 1 710萬(wàn)~1 970萬(wàn)）。其中，血管鈣化是心血管疾病的重要標(biāo)志之一，隨著鈣化程度的加深，心血管事件的發(fā)生率也隨之上升。因此，深入研究鈣化的機(jī)制、積極探索新的非常規(guī)治療方法，有望在未來(lái)顯著降低心血管疾病的患病率及死亡率。

      血管鈣化是鈣和磷酸鹽以羥基磷灰石的形式沉積在動(dòng)脈壁的細(xì)胞外基質(zhì)中，也是心血管事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一。血管鈣化被認(rèn)為是與諸多疾病相關(guān)的病理性血管表現(xiàn)，如動(dòng)脈粥樣硬化、高血壓、主動(dòng)脈瓣狹窄、冠狀動(dòng)脈疾病、糖尿病以及慢性腎臟?。╟hronic kidney disease，CKD）等。越來(lái)越多的證據(jù)表明，血管鈣化是一種由原位或循環(huán)中的成骨細(xì)胞樣細(xì)胞介導(dǎo)的主動(dòng)過(guò)程，類似于生理性骨的形成。

      絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）信號(hào)通路是所有真核生物中一種重要的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，參與調(diào)控細(xì)胞的生長(zhǎng)、分化、凋亡和應(yīng)激反應(yīng)等多種生理過(guò)程。MAPK信號(hào)通路由MAPK、MAPK激酶（mitogen-activated protein kinase kinase，MAPKK）、MAPK激酶激酶（mitogen-activated protein kinase kinase kinase，MAPKKK）三種激酶組成，通過(guò)依次磷酸化激活其級(jí)聯(lián)反應(yīng)。哺乳動(dòng)物中的MAPK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，除了常規(guī)的MAPK信號(hào)通路，如細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1/2（extracellular-regulated kinase 1/2,ERK1/2）、c-Jun氨基末端激酶（c-Jun N-terminal kinase，JNK）、p38、細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶5（extracellular-regulated kinase5，ERK5），還有一些非典型MAPK信號(hào)通路，如細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶3/4（extracellular-regulated kinase3/4，ERK3/4）、細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶7（extracellular-regulated kinase7，ERK7）和Nemo樣激酶（Nemo-like kinase，NLK）。其中，ERK1/2信號(hào)通路主要調(diào)控細(xì)胞的生長(zhǎng)和分化，而JNK和p38信號(hào)通路則在炎癥、應(yīng)激反應(yīng)和細(xì)胞凋亡中發(fā)揮關(guān)鍵作用。MAPK級(jí)聯(lián)反應(yīng)與生物學(xué)效應(yīng)示意圖見(jiàn)圖1。

      近年來(lái)，與血管鈣化相關(guān)信號(hào)通路的多項(xiàng)研究表明，除MAPK信號(hào)通路外，還有PI3K/AKT、Wnt、cAMP/PKA、CaMKⅡ、AMPK/mTOR、Rho GTPase、NF-κB等諸多信號(hào)通路。這些信號(hào)通路互相影響，共同影響血管鈣化的結(jié)果。它們作為潛在的治療靶點(diǎn)，為預(yù)防和治療血管鈣化提供了更多選擇。下文將著重介紹MAPK信號(hào)通路與血管鈣化的關(guān)系，也會(huì)涉及與MAPK信號(hào)通路相關(guān)的其他一些疾病。

3.1  ERK1/2

      ERK1/2也被稱為p42/44絲裂原活化蛋白激酶，是MAPK激酶1/2的特異性底物。ERK1/2上的特定磷酸化能整合不同的上游信號(hào)，從而誘導(dǎo)心臟肥大。除了參與各種生物過(guò)程外，ERK1/2也在血管鈣化中扮演著重要角色。研究表明，ERK1/2通路的激活可以促進(jìn)平滑肌細(xì)胞的增殖和分化，導(dǎo)致血管鈣化。

      原花青素B2作為類黃酮家族的一員，是有效的抗氧化劑，能通過(guò)抑制ERK1/2磷酸化來(lái)抑制RUN2的表達(dá)和血管鈣化。這表明原花青素B2作為一種有效的鈣化抑制劑，具有潛在的臨床價(jià)值。線粒體外膜中的線粒體融合蛋白2（mitofusin-2，MFN2）也被證實(shí)可通過(guò)激活RAS-RAF-ERK1/2信號(hào)通路來(lái)驅(qū)動(dòng)血管鈣化，進(jìn)一步導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈粥樣硬化。Ptd-1作為一種新型紫檀芪-二氫吡唑衍生物，比白藜蘆醇的藥理活性更強(qiáng)，可以通過(guò)阻斷ERK1/2-catenin信號(hào)通路，減少TNFα、IL-6和IL-1β炎癥因子的產(chǎn)生，進(jìn)而改善高脂誘導(dǎo)的內(nèi)膜鈣化和尼古丁及VD3誘導(dǎo)的內(nèi)側(cè)鈣化。通過(guò)微陣列分析，研究者發(fā)現(xiàn)高度保守的胰島素樣生長(zhǎng)因子2在小鼠平滑肌細(xì)胞中顯著上調(diào)，且可能通過(guò)刺激ERK1/2和AKT信號(hào)通路介導(dǎo)平滑肌細(xì)胞鈣化。牙齦卟啉單胞菌可以通過(guò)刺激平滑肌細(xì)胞系內(nèi)源性骨形態(tài)發(fā)生蛋白4（bone morphogenetic protein，BMP4）來(lái)啟動(dòng)鈣化。其中，BMP4在平滑肌細(xì)胞中的表達(dá)上調(diào)通過(guò)toll樣受體4（toll like receptor4，TLR4）和ERK1/2-p38信號(hào)通路介導(dǎo)。這揭示了BMP4在與牙齦卟啉單胞菌感染相關(guān)的血管鈣化中可能具有治療作用。體內(nèi)及體外實(shí)驗(yàn)均表明，棕櫚酸增加了ERK1/2的磷酸化和成骨基因的表達(dá)。棕櫚酸能通過(guò)誘導(dǎo)活性氧的生成，來(lái)激活ERK1/2磷酸化，進(jìn)而促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞的成骨分化，但如果使用阿波西寧（apocynin）或siRNA抑制NADPH氧化酶，則可以抑制其鈣化。

      在主動(dòng)脈瓣膜的鈣化過(guò)程中，ERK1/2也參與了許多關(guān)鍵環(huán)節(jié)。人主動(dòng)脈瓣的鈣化與ERK1/2的活性呈正相關(guān)，鈣化的減少是因?yàn)镋RK1/2抑制通過(guò)激活DKK和LRP6表達(dá)，降低了堿性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）、骨形態(tài)發(fā)生蛋白2（bone morphogenetic protein2，BMP2）和runt相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子2（runt-related transcription factor2，RUNX2）的表達(dá)。此外，ERK1/2抑制還通過(guò)激活A(yù)MPKα介導(dǎo)的p53磷酸化促進(jìn)其成熟，進(jìn)一步激活內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞中的miR-126-3p產(chǎn)生，發(fā)揮其抗血管鈣化的關(guān)鍵作用。VENARDOS等發(fā)現(xiàn)，通過(guò)抑制ERK1/2，能阻斷華法林誘導(dǎo)的人主動(dòng)脈瓣間質(zhì)細(xì)胞中RUNX2的表達(dá)。但是，CHEN等卻發(fā)現(xiàn)通過(guò)G蛋白偶聯(lián)受體39（G protein-coupled receptor 39，GPR39）發(fā)出信號(hào)能激活ERK1/2信號(hào)通路，從而抑制成骨分化和細(xì)胞凋亡，最終抑制人主動(dòng)脈瓣膜間質(zhì)細(xì)胞的鈣化。

      大量研究表明，長(zhǎng)鏈非編碼RNA(long non-coding RNA，lncRNA）在調(diào)節(jié)血管鈣化中起著不可或缺的作用。例如，lncRNA H19能通過(guò)上調(diào)鹽皮質(zhì)激素受體復(fù)合物增加microRNA-106a-5p的表達(dá)，促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞的成骨分化和鈣化。lncRNA H19還能通過(guò)p38 MAPK和ERK1/2信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，促進(jìn)β-GP誘導(dǎo)的平滑肌細(xì)胞鈣化，從而為早期診斷和治療動(dòng)脈鈣化提供新的思路。此外，啟動(dòng)子CpG島的低甲基化通過(guò)上調(diào)lncRNA H19水平，激活平滑肌細(xì)胞鈣化過(guò)程中ERK1/2的磷酸化，進(jìn)一步參與平滑肌細(xì)胞鈣化。綜上，lncRNA尤其是lncRNA H19為動(dòng)脈鈣化的早期診斷和治療提供了新的靶點(diǎn)。ERK1/2對(duì)血管鈣化的作用模式見(jiàn)圖2。

3.2  JNK

      c-Jun氨基末端激酶（cJNK），也被稱為應(yīng)激活化蛋白激酶，具有三種亞型：JNK1、JNK2和JNK3。不同于JNK3局限在大腦、睪丸和心臟中表達(dá)，JNK1和JNK2在哺乳動(dòng)物細(xì)胞中普遍表達(dá)。近年來(lái)多項(xiàng)研究表明，JNK信號(hào)通路在炎癥和細(xì)胞凋亡中發(fā)揮著重要作用，但其與血管鈣化的直接關(guān)系尚不完全清楚。JNK信號(hào)通路的激活可能通過(guò)調(diào)節(jié)炎癥因子和氧化應(yīng)激參與血管鈣化的過(guò)程。

      硫酸吲哚酯（indoxyl sulfate，IS）除了腎毒性外還具有心血管毒性，IS刺激后能激活JNK通路，進(jìn)而促進(jìn)平滑肌細(xì)胞的鈣化，但目前尚未明確IS是直接激活JNK通路，還是通過(guò)刺激JNK通路上調(diào)Pit-1的表達(dá)，進(jìn)一步促進(jìn)成骨細(xì)胞分化和基質(zhì)礦化。納米級(jí)羥基磷灰石（nano-sized hydroxyapatite，nHAp）可以通過(guò)JNK信號(hào)依賴性級(jí)聯(lián)反應(yīng)來(lái)提高RUNX2、OPN和ALP的表達(dá)，從而促進(jìn)平滑肌細(xì)胞的成骨轉(zhuǎn)化，同時(shí)也能損害線粒體的功能和形態(tài)，誘導(dǎo)平滑肌細(xì)胞的凋亡。研究表明，腺嘌呤誘導(dǎo)的CKD伴血管鈣化動(dòng)物模型中分泌的卷曲相關(guān)蛋白5（secreted frizzled-related protein 5，sFRP5）水平的降低與非經(jīng)典Wnt通路的激活有關(guān)。其中，sFRP5通過(guò)抑制Wnt3a介導(dǎo)的Rho/ROCK/JNK非典型信號(hào)通路，抑制CKD患者中血管平滑肌細(xì)胞鈣化。氯化鑭（LaCl3）不僅能通過(guò)激活JNK2減少β-GP誘導(dǎo)的大鼠平滑肌細(xì)胞鈣化，還能通過(guò)調(diào)控p38信號(hào)通路減少由過(guò)氧化氫（H₂O₂）誘導(dǎo)的大鼠血管細(xì)胞鈣化。

      法尼醇X受體（farnesoid X receptor，F(xiàn)XR）是膽汁酸激活的轉(zhuǎn)錄因子核受體家族的成員之一，已被證明在血管細(xì)胞中表達(dá)。它能促進(jìn)心肌細(xì)胞的凋亡，進(jìn)而導(dǎo)致心肌缺血或再灌注損傷。FXR的激活可增加miR-135a-5p的表達(dá)，從而抑制TGFBR1/TAK1通路的激活，減輕CKD大鼠血管炎癥和鈣化。6α-乙基鵝去氧膽酸（INT-747）作為一種合成的FXR激動(dòng)劑，能通過(guò)激活JNK通路來(lái)發(fā)揮抗鈣化作用，對(duì)減少甘油三酯的累積也有一定作用。除此之外，INT-747還能改善經(jīng)5/6腎切除的ApoE-/-小鼠誘導(dǎo)的CKD相關(guān)血管鈣化，而不會(huì)影響冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病的發(fā)展。

      EndMTs是內(nèi)皮細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)到間充質(zhì)干細(xì)胞并獲得非內(nèi)皮細(xì)胞譜系可塑性的過(guò)程，與血管鈣化的形成密切相關(guān)。BMPR2-JNK信號(hào)軸是調(diào)節(jié)炎癥因子誘導(dǎo)的EndMTs并導(dǎo)致血管鈣化的關(guān)鍵途徑，通過(guò)下調(diào)BMPR2來(lái)促進(jìn)血管鈣化。因此，BMPR2后續(xù)有望作為鈣化的生物標(biāo)志物。研究表明，BMP誘導(dǎo)的絲氨酸蛋白酶通過(guò)上調(diào)Sox2介導(dǎo)EndMTs在Ins2^Akita/+小鼠糖尿病的血管鈣化中起關(guān)鍵作用。此外，如果糖原合成酶激酶-3β（glycogen synthase kinase-3β，GSK3β）內(nèi)皮特異性缺失或受抑制，則能減少ApoE^-/-小鼠的動(dòng)脈粥樣硬化鈣化。GSK3β抑制也能減少Ins2^Akita/+小鼠的血管鈣化。總之，GSK3β抑制可預(yù)防EndMTs并減少糖尿病的血管鈣化，這為開(kāi)發(fā)新的治療策略提供了靶點(diǎn)。

      然而，在有關(guān)JNK信號(hào)通路與血管鈣化的研究中也得出了不同的結(jié)論。比如，研究發(fā)現(xiàn)皮質(zhì)抑素作為一種新發(fā)現(xiàn)的內(nèi)源性活性肽，能通過(guò)GSK3β/β-catenin和PKC信號(hào)通路抑制主動(dòng)脈鈣化和平滑肌細(xì)胞的成骨分化，但不會(huì)抑制JNK信號(hào)通路。成纖維生長(zhǎng)因子21（fibroblast growth factor 21，F(xiàn)GF21）被證實(shí)能通過(guò)抑制CHOP和caspase-12通路的激活來(lái)抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激（endoplamic reticulum stress，ERS）介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡所導(dǎo)致的血管鈣化，但與p-JNK/JNK無(wú)關(guān)。JNK對(duì)血管鈣化的作用模式示意圖見(jiàn)圖3。

3.3   p38 MAPK

      p38信號(hào)通路也是一類重要的MAPK通路，其激活可以誘導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和細(xì)胞凋亡，從而促進(jìn)平滑肌細(xì)胞的鈣化。隨著p38信號(hào)通路的激活，平滑肌細(xì)胞的鈣沉積會(huì)顯著增加，同時(shí)成骨分化相關(guān)標(biāo)志物的表達(dá)也會(huì)上調(diào)。

      上文中就提及LaCl₃能通過(guò)調(diào)控p38信號(hào)通路，來(lái)減少經(jīng)H₂O₂增強(qiáng)的大鼠血管細(xì)胞鈣化。淫羊藿苷作為從傳統(tǒng)中草藥淫羊藿中提取的主要藥理活性成分，被證實(shí)可通過(guò)雌激素受體α激活p38-MAPK通路來(lái)抑制平滑肌細(xì)胞的鈣化。有研究報(bào)道，姜黃素可以抑制JNK/Bax信號(hào)的激活，從而抑制鈣和磷酸鹽誘導(dǎo)的平滑肌細(xì)胞的凋亡與鈣化。IL-18（interleukin-18）作為IL-1超家族中的一種促炎細(xì)胞因子，通過(guò)p38通路的激活促進(jìn)大鼠平滑肌細(xì)胞的成骨分化和鈣化，且在大鼠血清中IL-18的水平與主動(dòng)脈鈣含量呈正相關(guān)。促紅細(xì)胞生成素（erythropoietin，EPO）目前是臨床上治療CKD腎性貧血的有效藥物，LI等發(fā)現(xiàn)高劑量的EPO可導(dǎo)致大鼠腹主動(dòng)脈組織成骨相關(guān)蛋白的上調(diào)并引發(fā)鈣沉積，還能誘導(dǎo)平滑肌細(xì)胞鈣化并增強(qiáng)細(xì)胞內(nèi)活性氧和ALP的活性；慢性炎癥可加強(qiáng)EPO在上調(diào)炎癥因子TNF-α、IL-6和IL-1β以及體內(nèi)促鈣化方面的作用，且TNF-α能通過(guò)激活p38信號(hào)傳導(dǎo)來(lái)增強(qiáng)EPO的促鈣化作用。N-3脂肪酸作為魚油的活性成分，能通過(guò)p38-MAPK和過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ（peroxisome proliferator-activated receptor-γ，PPAR-γ）通路直接抑制血管鈣化。CAO等發(fā)現(xiàn)FGF21可通過(guò)FGFR1/3-βklotho-p38 MAPK-RUNX2信號(hào)軸來(lái)減弱β-GP體外誘導(dǎo)的平滑肌細(xì)胞鈣化。動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中被發(fā)現(xiàn)存在神經(jīng)酰胺表達(dá)的升高，而神經(jīng)酰胺又能通過(guò)p38 MAPK信號(hào)通路介導(dǎo)ox-LDL誘導(dǎo)的血管平滑肌細(xì)胞鈣化。肝瘤衍生生長(zhǎng)因子（hepatoma-derived growth factor，HDGF）作為一種分泌性肝素結(jié)合生長(zhǎng)因子，能調(diào)節(jié)腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移并促進(jìn)血管生成。HDGF能通過(guò)誘導(dǎo)AKT和p38 MAPK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路來(lái)增強(qiáng)大鼠平滑肌細(xì)胞的成骨細(xì)胞轉(zhuǎn)化，從而促進(jìn)動(dòng)脈硬化機(jī)制中的血管鈣化。

      研究還發(fā)現(xiàn)，AKT小分子抑制劑二氯乙酸鈉（sodium dichloroacetate，DCA）能通過(guò)不依賴AKT的p38 MAPK激活來(lái)調(diào)節(jié)血管鈣化，且p38 MAPK通過(guò)與RUNX2的相互作用使RUNX2的易活性增強(qiáng)，進(jìn)一步促進(jìn)了血管平滑肌細(xì)胞的鈣化。這種基于AKT非依賴性p38 MAPK激活誘導(dǎo)的新信號(hào)機(jī)制，為后續(xù)確定血管鈣化新的治療靶點(diǎn)提供了思路。toll樣受體2（toll like receptor2，TLR2）對(duì)血管平滑肌細(xì)胞的軟骨形成、分化與鈣化有重要影響，能導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化機(jī)制中的血管鈣化。體內(nèi)和體外分析結(jié)果均顯示，TLR2介導(dǎo)的IL-6以自分泌或旁分泌的方式，同時(shí)觸發(fā)了核因子κB受體活化因子配體（receptor activator of nuclear factor κB ligand，RANKL）的產(chǎn)生與骨保護(hù)素（OPG）的減少，從而誘導(dǎo)了血管平滑肌細(xì)胞的鈣化；其中，RANKL的產(chǎn)生是通過(guò)p38和ERK1/2通路信號(hào)傳導(dǎo)，而OPG的減少則是通過(guò)ERK1/2介導(dǎo)的NF-κB依賴性信號(hào)傳導(dǎo)。血管5-甲氧基色氨酸（5-methoxytryptophan，5-MTP）是一種由內(nèi)皮細(xì)胞與平滑肌細(xì)胞產(chǎn)生的抗炎因子，它通過(guò)阻斷p38 MAPK的激活和抑制環(huán)磷腺苷效應(yīng)原件結(jié)合蛋白（cAMP-response element binding protein，CREB）與NF-κB的轉(zhuǎn)錄激活活性來(lái)發(fā)揮抗血管鈣化作用。此外，ACEI類藥物卡托普利還能通過(guò)阻斷p38通路的活化來(lái)減少大鼠中華法林和維生素K1誘導(dǎo)的動(dòng)脈鈣化。p38對(duì)血管鈣化的作用模式見(jiàn)圖4。

3.4  ERK5

      ERK5又稱MAPK7，作為MAPK家族的一員，被其上游唯一的已知底物MAPK激酶5激活。ERK5的功能障礙可能會(huì)促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化等心血管疾病的發(fā)生。經(jīng)ERK5抑制劑BIX02189處理后，ALP的活性以及ALP、骨鈣素（OCN）和骨形成相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子（osterix）的基因表達(dá)會(huì)增強(qiáng)，并加劇細(xì)胞外基質(zhì)的鈣化。此外，ERK5被認(rèn)為可以通過(guò)與CHIP泛素連接酶的結(jié)合來(lái)提高其活性，而p90RSK的激活抑制了ERK5與CHIP結(jié)合和CHIP泛素連接酶的活性，進(jìn)一步加速了心肌梗死后糖尿病小鼠的細(xì)胞凋亡和左心室功能障礙。還有研究發(fā)現(xiàn)，巨噬細(xì)胞的ERK5缺陷會(huì)加速動(dòng)脈粥樣硬化斑塊和壞死核心的形成，且巨噬細(xì)胞中多種抗動(dòng)脈粥樣硬化分子的表達(dá)會(huì)升高，如opsonins、eat-me和find-me信號(hào)分子（凋亡細(xì)胞和巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的調(diào)節(jié)胞吐作用的分子）。上述新發(fā)現(xiàn)將為減少動(dòng)脈粥樣硬化晚期斑塊及脆性斑塊的形成提供一種新的治療策略。

3.5  非典型MAPK

      非典型MAPK信號(hào)通路包括ERK3/ERK4、ERK7以及NLK。與經(jīng)典的三層激酶級(jí)聯(lián)反應(yīng)不同，這些非典型MAPK通路的激活通常只有一個(gè)磷酸化受體位點(diǎn)，僅對(duì)上游MAPKKK雙亮氨酸拉鏈激酶進(jìn)行反饋磷酸化，且其C端尾部具有獨(dú)特的結(jié)構(gòu)。非典型MAPK因其參與各種細(xì)胞活動(dòng)（如細(xì)胞增殖、遷移和代謝）而備受關(guān)注，但是目前人們對(duì)這類MAPK通路的生理作用知之甚少。因?yàn)槿狈Ψ堑湫蚆APK信號(hào)通路在血管鈣化方面的研究，所以本文在此補(bǔ)充介紹了一些非典型MAPK信號(hào)通路在心血管疾病方面的影響。

      ERK3又稱MAPK6，DENIZ等發(fā)現(xiàn)，如果把ERK3敲低，則會(huì)損害心房和心室肌成纖維細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)。ERK7又被稱為ERK8和MAPK15，目前人們發(fā)現(xiàn)ERK7除了參與真核生物的纖毛發(fā)生外，對(duì)生長(zhǎng)、自噬和代謝的調(diào)節(jié)也有影響。NLK是一種在進(jìn)化中保守的激酶，磷酸化的NLK緊接在脯氨酸殘基前的絲氨酸或蘇氨酸殘基，可調(diào)節(jié)參與成骨細(xì)胞生成的信號(hào)通路。NLK蛋白編碼基因可顯著下調(diào)多種炎癥介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄因子，包括轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β和NF-κB。通過(guò)激活Wnt/β-catenin分子通路，NLK還能調(diào)控T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)、凋亡和炎癥。在缺氧或再灌注損傷的H9c2細(xì)胞中，NLK的mRNA和蛋白質(zhì)表達(dá)水平顯著下調(diào)，而轉(zhuǎn)染了mimic-miR-375的H9c2細(xì)胞與之相反。microRNA-375作為一種心臟特異性miRNA，在急性心肌梗死患者和動(dòng)物急性心肌梗死模型中均顯著下調(diào)，通過(guò)NLK通路上調(diào)microRNA-375的表達(dá)，從而對(duì)因缺氧或再灌注誘導(dǎo)的H9c2細(xì)胞凋亡和心肌細(xì)胞損傷起到保護(hù)作用。microRNA-375在后續(xù)可能作為早期急性心肌梗死診斷的關(guān)鍵臨床生物標(biāo)志物?？傊?，對(duì)非典型MAPK通路在血管鈣化方面的作用，有望后續(xù)進(jìn)一步拓展相關(guān)的實(shí)驗(yàn)及臨床研究。