兒童不明原因發(fā)熱的診斷思路

不明原因發(fā)熱(fever of unknown origin， FUO)，指發(fā)熱時(shí)間持續(xù)3 周，體溫多次> 38.3 ℃，經(jīng)過至少1周完整的病史詢問、體格檢查和常規(guī)實(shí)驗(yàn)室檢查仍不能確診的情況。發(fā)熱是由于各種致熱源導(dǎo)致前列腺素E2 釋放，作用于下丘腦，使體溫調(diào)定點(diǎn)升高，從而出現(xiàn)產(chǎn)熱效應(yīng)。兒童群體還有其特殊性，例如，體溫調(diào)節(jié)不穩(wěn)定，易受環(huán)境及心理因素的影響，高溫環(huán)境、飲食、劇烈運(yùn)動(dòng)、藥物因素等均可使體溫升高。因此，F(xiàn)UO 的病因尤為復(fù)雜，是臨床醫(yī)生較為棘手的問題。需要在診治過程中有清晰的思路，并具備良好的診斷與鑒別診斷的能力。

熱型對于判斷感染性疾病的病原種類有一定的幫助，如稽留熱和弛張熱多見于嚴(yán)重的細(xì)菌感染，雙峰熱多見于大腸桿菌及綠膿桿菌敗血癥， 間歇熱多見于瘧疾，波浪熱常見于布氏桿菌感染。但兒童發(fā)熱熱型常不典型， 很多非感染性疾病也可以表現(xiàn)出類似熱型， 因此需要掌握兒童各種感染性疾病與非感染性疾病的特點(diǎn)， 有針對性地進(jìn)行病情觀察和必要的輔助檢查以明確診斷。

一、感染性疾病

感染性疾病在兒童FUO 的比例超過50%。

1. 病毒感染：如EB 病毒（EBV）、巨細(xì)胞病毒、人皰疹病毒6 型和7 型等病毒感染是兒童長期發(fā)熱較為多見的原因。各種病毒感染機(jī)體可出現(xiàn)急性殺傷細(xì)胞效應(yīng)及持續(xù)的感染， 而病毒的持續(xù)感染分為穩(wěn)定狀態(tài)的感染、持續(xù)排毒、攜帶狀態(tài)的感染和導(dǎo)致細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)化等，從而導(dǎo)致患兒出現(xiàn)長期的發(fā)熱。嬰幼兒原發(fā)EBV 感染常無癥狀，而青少年和青年人的感染可表現(xiàn)為傳染性單核細(xì)胞增多癥， 也可出現(xiàn)EBV 相關(guān)的嗜血細(xì)胞綜合征、慢性活動(dòng)性EBV 感染、淋巴瘤等。而這些病例進(jìn)行EB 相關(guān)抗體檢查可能僅有EBV 的衣殼抗原lgG 陽性，臨床上對于病史較長，抗EBV 治療過程中或治療后，患兒仍有反復(fù)發(fā)熱時(shí)，需注意觀察患兒肝脾及淋巴結(jié)大小及質(zhì)地，血常規(guī)的改變、凝血功能以及其他炎性指標(biāo)的變化，進(jìn)一步評價(jià)有無上述疾病的可能。此外，還需有針對性地完善進(jìn)一步的檢查，如病毒抗體的監(jiān)測、細(xì)胞免疫功能的評估，以及必要的病理檢查（骨髓、淋巴結(jié)等）。當(dāng)然，不同的病毒有其自身的特點(diǎn)，如巨細(xì)胞病毒感染可能沒有EBV 感染那樣兇險(xiǎn)，但它可引起患兒多臟器功能受累，對預(yù)后產(chǎn)生很大影響，也應(yīng)引起重視； 細(xì)小病毒B19 感染可能僅僅表現(xiàn)為反復(fù)的發(fā)熱或單純的血液系統(tǒng)受累（如貧血），以及關(guān)節(jié)受累等。因此，對于病毒感染而言，需要充分了解不同病毒感染的特點(diǎn)，以及機(jī)體在感染后所處的免疫狀態(tài)。

2. 細(xì)菌感染：在各種細(xì)菌感染中，容易導(dǎo)致長期發(fā)熱而不易診斷的病原中， 常見的是結(jié)核桿菌以及其他毒力較弱和較為少見的病原菌。結(jié)核桿菌為典型的細(xì)胞內(nèi)寄生菌， 結(jié)核病是細(xì)胞免疫介導(dǎo)的免疫病理反應(yīng)。多數(shù)人體感染后可獲得免疫力而不發(fā)病，或臨床癥狀輕微， 少數(shù)表現(xiàn)為原發(fā)性肺結(jié)核及繼發(fā)性肺結(jié)核。兒童肺結(jié)核以原發(fā)性最為多見。此外，由于結(jié)核菌隨血源播散，累及體內(nèi)臟器，表現(xiàn)為相應(yīng)器官的結(jié)核感染。兒童中結(jié)核菌素試驗(yàn)陽性，而未找到病灶的潛伏結(jié)核感染并不少見， 上述情況均可表現(xiàn)為長期反復(fù)發(fā)熱，而結(jié)核中毒癥狀不明顯，易誤診。因此，對于長期發(fā)熱診斷不清的患兒，建議常規(guī)進(jìn)行結(jié)核菌素試驗(yàn)。陽性結(jié)果時(shí)需要進(jìn)一步檢查以明確病灶所在，如進(jìn)行痰、胃液、腦脊液找抗酸桿菌，結(jié)核桿菌培養(yǎng)，影像學(xué)檢查等。陰性者仍不能放松警惕，必要時(shí)需反復(fù)多次進(jìn)行結(jié)核菌素試驗(yàn)。由于很多結(jié)核感染所致的隱匿病灶不易被發(fā)現(xiàn)，如泌尿系結(jié)核、腹腔結(jié)核、骨結(jié)核等，需要仔細(xì)、反復(fù)地尋找。

任何一種細(xì)菌感染都是由宿主及細(xì)菌本身的毒力及數(shù)量決定的。由于革蘭陰性菌內(nèi)毒素的作用，?？杀憩F(xiàn)為發(fā)熱、白細(xì)胞計(jì)數(shù)改變（血循環(huán)中白細(xì)胞下降）、凝血功能的改變以及表現(xiàn)為內(nèi)毒素相關(guān)的休克。因此，對于嚴(yán)重感染，同時(shí)出現(xiàn)上述表現(xiàn)的患兒應(yīng)考慮到革蘭陰性菌感染的可能。而由于內(nèi)毒素的毒力弱， 在淋巴結(jié)或其他隱匿病灶形成肉芽腫樣病灶等可反復(fù)發(fā)熱，而原因不明。少見的病原菌，如布氏桿菌感染，在兒童中其實(shí)并不少見，由于缺乏對疾病的認(rèn)識(shí)，往往容易誤診。對于存在長期發(fā)熱，熱型為波浪熱伴有關(guān)節(jié)癥狀及多汗等表現(xiàn)的患兒， 應(yīng)注意詢問有無畜類接觸史， 并進(jìn)行病原體培養(yǎng)及特異性抗體的檢查以明確診斷，內(nèi)毒素檢查、降鈣素原等檢查能夠幫助臨床進(jìn)行革蘭陰性菌感染的鑒別。

3. 其他病原體感染： 真菌和寄生蟲感染也可以引起長期發(fā)熱。真菌感染引起長期發(fā)熱的以新型隱球菌多見， 病原常累及單核淋巴系統(tǒng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、肺部等，多有禽類接觸史（如鴿子的糞便）。因此，對于發(fā)熱原因診斷不清的患兒， 要考慮到這類疾病的可能，并注意詢問有無傳染源接觸史、疫區(qū)居住史等，并進(jìn)行相關(guān)特異性檢查。

單純支原體感染引起長期發(fā)熱的并不多見，往往伴隨著混合感染以及由于感染后導(dǎo)致的免疫相關(guān)性疾病，如血管炎（川崎病）、關(guān)節(jié)炎（反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎）等。

在各種感染性疾病的鑒別中， 需要強(qiáng)調(diào)免疫缺陷患兒的FUO 診斷。兒童免疫缺陷病以體液免疫缺陷病、細(xì)胞免疫缺陷病和中性粒細(xì)胞缺乏或功能異常較為多見。而這些患兒多易出現(xiàn)特殊類型的感染，以發(fā)熱為首發(fā)癥狀。感染的病原體包括細(xì)菌、真菌及皰疹病毒等。對繼發(fā)的細(xì)胞免疫缺陷病的患兒，要重視艾滋病病毒（HIV）感染的可能，而HIV 感染的患兒會(huì)出現(xiàn)巨細(xì)胞病毒、分枝桿菌、卡氏肺孢子菌、真菌等多種病原體的感染。

二、非感染性疾病

兒童FUO 中雖以感染性疾病最為多見，但仍有很多非感染性疾病亦可表現(xiàn)為長期的發(fā)熱， 與感染性疾病不易鑒別。

這類疾病中，較常見的是結(jié)締組織病。其中幼年類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎全身型的疾病早期表現(xiàn)可與感染性疾病非常相似，表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)熱、炎性指標(biāo)升高、多臟器受累，而關(guān)節(jié)癥狀并不突出。診治過程中需要仔細(xì)觀察病情變化，隨時(shí)進(jìn)行評價(jià)。由于此類疾病并沒有特異性的診斷指標(biāo)，因此診斷上存在很大的困難。而對于弛張熱的患兒，出現(xiàn)下列情況時(shí)，要注意此病的可能，包括：①與發(fā)熱相關(guān)的皮疹；②炎性指標(biāo)隨病情變化出現(xiàn)相應(yīng)改變；③炎性指標(biāo)明顯升高，體溫呈高熱，但感染中毒癥狀不重；④抗感染治療效果不理想；⑤經(jīng)過反復(fù)努力仍未能找到感染灶。其他結(jié)締組織病，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、動(dòng)脈炎、川崎病等，均有其自身的特點(diǎn)，當(dāng)出現(xiàn)相應(yīng)的癥狀及體征時(shí)，應(yīng)及時(shí)完善檢查，如自身抗體、心臟及血管超聲等。

此外，白血病、淋巴瘤等血液系統(tǒng)疾病導(dǎo)致患兒長期發(fā)熱也并不少見。對于患兒長期發(fā)熱，感染中毒癥狀不重，熱退后精神反應(yīng)較好，未發(fā)現(xiàn)感染病灶，抗感染治療效果不佳， 或病情進(jìn)行性加重伴有明顯的血液系統(tǒng)受累的表現(xiàn)， 血生化提示乳酸脫氫酶（LDH）顯著升高，肝脾及淋巴結(jié)腫大并且質(zhì)地異常，而無法完全用感染及其他疾病解釋時(shí)， 要考慮到此類疾病的可能。例如，在間變大細(xì)胞淋巴瘤等疾病中常有如此表現(xiàn)，需要進(jìn)行反復(fù)多部位的骨髓穿刺、淋巴結(jié)活檢，有針對性的影像學(xué)檢查，必要時(shí)進(jìn)行核素掃描、相關(guān)基因的檢測以明確診斷。

其他非感染性疾病中，例如，由于環(huán)境因素及自身原因?qū)е碌氖顭岚Y， 可能與遺傳及免疫缺陷有關(guān)的周期性發(fā)熱，與機(jī)體高代謝有關(guān)的內(nèi)分泌疾?。ㄈ缂卓海?，藥物熱，以及各種原因的心因性發(fā)熱等都是導(dǎo)致患兒長期發(fā)熱的原因，需要引起重視。

針對兒童的FUO，應(yīng)盡早進(jìn)行病因診斷，在有指征的情況下合理選擇抗菌藥物。濫用抗菌藥物會(huì)使細(xì)菌培養(yǎng)陽性率下降，長期使用易導(dǎo)致藥物熱、混合感染等，干擾疾病診斷。對于高度懷疑感染的病例及重癥病例，為避免延誤病情，建議在進(jìn)行了有效的病原學(xué)檢查后，給予經(jīng)驗(yàn)性的抗菌藥物治療，并根據(jù)病情變化及病原學(xué)檢查結(jié)果適當(dāng)調(diào)整治療方案。糖皮質(zhì)激素對血液系統(tǒng)疾病、腫瘤、以及結(jié)締組織病均有明顯的控制病情及穩(wěn)定體溫的作用， 在明確診斷前使用有可能給今后的診斷帶來巨大的困難。因此，建議如非必需則盡量不用。而對于高度懷疑的疾病，但尚無確切病原學(xué)依據(jù)的情況下，可采取診斷性治療，根據(jù)治療效果進(jìn)一步評價(jià)最初診斷的準(zhǔn)確性。

總而言之，掌握FUO 相關(guān)疾病的特點(diǎn)對明確診斷十分必要，同時(shí)需要進(jìn)行病史的采集、詳盡的體格檢查、發(fā)熱及熱型的判斷，停用不必要的藥物，完善輔助檢查并進(jìn)行有針對性的補(bǔ)充檢查， 以及密切觀察病情變化等。由于疾病的多樣性和復(fù)雜性，在疾病的診治過程中仍需多專業(yè)間的密切合作。盡管如此，仍有10%左右的FUO 不能明確病因，這就需要做好對疾病的長期隨診及合理化管理。