時鐘基因與腫瘤生長密切相關(guān)

　　“基于生物節(jié)律的時間醫(yī)學是一門既古老又年輕的學科。”冼勵堅說，早在數(shù)千年前，我國傳統(tǒng)醫(yī)學就注意到人體生命活動的節(jié)律性，比如傳統(tǒng)針灸取穴方法子午流注針法，強調(diào)一天之內(nèi)人體各穴位有不同的開合時間，按時取穴，可獲得更好療效。200多年前，西方學者也在研究中發(fā)現(xiàn)，24小時之內(nèi)，人體內(nèi)白細胞的數(shù)量并非恒定不變，而是有一定變化規(guī)律的。

　　上世紀70年代，隨著計算機的廣泛應用以及大規(guī)模數(shù)據(jù)處理技術(shù)、無創(chuàng)檢測技術(shù)等的發(fā)展，一門新興交叉學科——時間生物學悄然興起，其核心觀點是所有生命活動呈現(xiàn)周期運行的規(guī)律，并因此派生出時間醫(yī)學等多種新興學科分支。

　　隨后，科學家們發(fā)現(xiàn)并成功克隆和定位了Per1、Clock、Bmal1、Cry1等生物鐘基因。生物鐘系統(tǒng)是繼神經(jīng)、體液和免疫系統(tǒng)之后的又一個機體不可缺少的重要調(diào)控系統(tǒng)。生物鐘系統(tǒng)的失調(diào)不僅導致生物節(jié)律紊亂，而且可能導致多種疾病，如腫瘤、心腦血管疾病和神經(jīng)系統(tǒng)疾病。

　　國外大規(guī)模臨床研究發(fā)現(xiàn)，進行洲際飛行的空姐，由于要經(jīng)常倒時差，睡眠—覺醒節(jié)律不斷改變，其乳腺癌發(fā)生率明顯升高。

　　為探明晝夜節(jié)律紊亂與腫瘤發(fā)生、發(fā)展之間的深層次關(guān)系，冼勵堅課題組開展了一系列基礎研究。他們采用改變光照時間的方法構(gòu)建了人造時差的動物模型，使被移植了腫瘤的小鼠晨昏顛倒。研究結(jié)果顯示，晝夜節(jié)律紊亂能夠加快小鼠的腫瘤生長，但這一作用能夠被定時進食所引起的晝夜節(jié)律的重置而部分逆轉(zhuǎn)。

　　課題組研究發(fā)現(xiàn)，晝夜節(jié)律紊亂會影響時鐘基因、細胞凋亡、腫瘤免疫和腫瘤轉(zhuǎn)移有關(guān)基因的表達，從而促進腫瘤的發(fā)生、發(fā)展以及轉(zhuǎn)移。

　　研究還發(fā)現(xiàn)，敲除生物鐘基因Bmal1后，小鼠的腫瘤生長更快，常用抗癌藥物的治療效果更差，這提示生物鐘基因可能起到抑癌作用。

　　巧用“時間差” 化療減毒增效

　　化療是腫瘤治療的常規(guī)手段，但也是一把雙刃劍，在殺死腫瘤細胞的同時對正常細胞造成傷害。隨著醫(yī)學界對生物節(jié)律的認識不斷深入，根據(jù)生物節(jié)律特點設計化療方案成為腫瘤治療的新領(lǐng)域。

　　冼勵堅解釋說，時間調(diào)節(jié)化療的原理是，正常細胞分裂有自身規(guī)律，如正常骨髓細胞的分裂周期與腫瘤細胞的分裂周期不同，藥物進入人體后，其代謝也有時間特點，“在三者間找到時間平衡點，在正確的時間用藥，可以達到減低藥物毒性，提高療效的目的”。

　　據(jù)了解，冼勵堅課題組在我國率先開展了基于時間調(diào)節(jié)的腫瘤化療的臨床研究。研究人員對正常人及頭頸癌患者進行生物節(jié)律和藥物代謝限速酶相關(guān)節(jié)律研究。研究發(fā)現(xiàn)，鼻咽癌腫瘤細胞DNA合成節(jié)律與正常骨髓細胞DNA合成節(jié)律有10個小時的時間差，這為時間化療提供了寶貴的窗口期。在這一時間段內(nèi)進行化療，可以更多殺死腫瘤細胞，扼制其分裂生長，同時又盡可能小地影響正常細胞的分裂生長。

　　該中心開展的晚期鼻咽癌時間調(diào)節(jié)化療與常規(guī)化療的前瞻性隨機對照臨床研究顯示，120名受試鼻咽癌患者接受時間調(diào)節(jié)化療后，嚴重黏膜毒副反應明顯降低。目前，全部病例隨訪超過5年。

　　據(jù)介紹，目前國內(nèi)超過2000多名腫瘤患者在接受時間調(diào)節(jié)化療。初步看，時間調(diào)節(jié)化療給藥方式可減少抗癌藥物的毒副反應，提高療效，同時也相應減少了患者化療中的痛苦和處理毒副反應的醫(yī)療費用。時間化療操作簡單，用藥泵即可完成，不增加患者負擔，容易推廣。

　　冼勵堅表示，目前臨床研究發(fā)現(xiàn)的時間化療效果主要是近期療效，其遠期效果有待于長期大規(guī)模的研究探索；在時間調(diào)節(jié)腫瘤放療等其他方面，也需進行更深入的探索，“這需要一批有心人去持續(xù)關(guān)注”。