尿酸持續(xù)達(dá)標(biāo)是難治性痛風(fēng)治療的關(guān)鍵

     難治性痛風(fēng)是急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎反復(fù)發(fā)作數(shù)年后、出現(xiàn)慢性多發(fā)性、破壞性關(guān)節(jié)炎伴痛風(fēng)石形成和(或)尿酸性腎結(jié)石，常規(guī)量降尿酸藥難以使血尿酸達(dá)標(biāo)的痛風(fēng)。臨床上，難治性痛風(fēng)患者越來越多見，臨床醫(yī)師易忽視尿酸“持續(xù)達(dá)標(biāo)”治療的重要性。

      一、難治性痛風(fēng)應(yīng)受重視

      隨著人民生活水平的提高，痛風(fēng)患病率逐年增加，在我國(guó)男性和女性分別達(dá)1.26%~1.59%和0.3%~0.36%，而難治性痛風(fēng)約占痛風(fēng)總?cè)藬?shù)的1%，如在美國(guó)約610萬例的痛風(fēng)患者中，難治者約有5萬例左右。難治性痛風(fēng)患者的血尿酸水平難以達(dá)標(biāo)，關(guān)節(jié)炎反復(fù)發(fā)作而對(duì)常規(guī)鎮(zhèn)痛藥療效不佳，多伴痛風(fēng)石形成、關(guān)節(jié)畸形、腎功不全、高血壓、糖尿病及冠心病等，給患者帶來巨大痛苦，并影響患者的生活質(zhì)量和壽命。

      二、“持續(xù)達(dá)標(biāo)”治療的提出

      “持續(xù)達(dá)標(biāo)”含“持續(xù)”和 “達(dá)標(biāo)”兩層含義，“持續(xù)”指降尿酸的持續(xù)，療程需數(shù)年、數(shù)十年乃至終身，病程越長(zhǎng)，體內(nèi)痛風(fēng)石越多，降尿酸持續(xù)時(shí)間可能越長(zhǎng)?！斑_(dá)標(biāo)”即“達(dá)到血尿酸控制標(biāo)準(zhǔn)”，對(duì)于一般的痛風(fēng)而言，理想的血尿酸目標(biāo)值為<6mg/dl(360umol/L)，而對(duì)于難治性患者，應(yīng)控制在4mg/dl以下，這可為患者帶來如下益處:（1）關(guān)節(jié)炎急性發(fā)作頻率降低。Becke 等的研究顯示，血尿酸>8mg/dl的756例痛風(fēng)患者用非布索坦120mg/d 1年使血尿酸持續(xù)達(dá)標(biāo)后，因痛風(fēng)急性發(fā)作所需治療的患者比例從23%降至6%。（2）痛風(fēng)石溶解快。血尿酸水平與尿酸結(jié)石溶解速率呈線性負(fù)相關(guān)，達(dá)標(biāo)治療后有助于痛風(fēng)石的快速溶解。血尿酸在6.1~7mg/dl、5.1~6.0mg/dl、4.1~5.0 mg/dl和<4 mg/dl痛風(fēng)患者的痛風(fēng)石溶解速度分別為（0.53 ± 0.59）mm/月、（0.77±0.41）mm/月、（0.99 ± 0.50）mm/月和（1.52 ± 0.67）mm/月。（3）有助于減慢腎功不全的進(jìn)展。如采用高劑量別嘌呤醇治療伴慢性腎功不全的痛風(fēng)患者使血尿酸持續(xù)達(dá)標(biāo)后，腎功惡化需長(zhǎng)期透析患者的比例從46.1%（對(duì)照組）降至16%。（4）改善合并心衰患者的預(yù)后。針對(duì)25,090例痛風(fēng)患者的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，連續(xù)服30d以上的別嘌呤醇可使伴心衰痛風(fēng)患者的心衰再入院率及全因死亡率明顯下降（調(diào)整后的RR值分別為0.69和0.74） 。 

      三、尿酸“持續(xù)達(dá)標(biāo)”的策略

       對(duì)于難治性痛風(fēng)患者，首先要強(qiáng)調(diào)非藥物療法，并貫穿治療的始終，如嚴(yán)格控制高嘌呤飲食、軟飲料和果糖，禁飲啤酒和白酒，多飲水（飲水量應(yīng)使24小時(shí)尿量超過2000ml）和堿化尿液（使尿pH值維持在6.2~6.8）等。另外，藥物療法中有不少需強(qiáng)調(diào)的地方。

      1．關(guān)于已有藥物的劑量  多數(shù)臨床醫(yī)師使用抑制尿酸合成藥別嘌醇的常規(guī)劑量為300mg/d，其主要目的是避免致死性過敏綜合癥的發(fā)生等，然而，多數(shù)研究顯示，長(zhǎng)期中低劑量的別嘌醇并不能降低致死性過敏綜合癥的發(fā)生，且降尿酸療效不佳，不過，從低劑量如50~100 mg/d起始用藥，逐步增加劑量可能降低致死性過敏綜合癥的風(fēng)險(xiǎn)，但最高劑量可達(dá)800~900mg/d 。在高劑量下，療效明顯增加，而不良反應(yīng)并未增加。同樣，其他降尿酸藥如苯溴馬隆等在嚴(yán)格監(jiān)測(cè)不良反應(yīng)的基礎(chǔ)上，也可從小劑量逐步增加劑量，最終也可超過常規(guī)劑量，以使血尿酸達(dá)標(biāo)。

       2. 提倡用“一箭雙(三)雕”藥   不少藥物在降血壓、降血脂和（或）降血糖同時(shí)也能降低血尿酸，而有“一箭雙雕”甚至“一箭三雕”的作用。氯沙坦和非諾貝特在分別降壓和降甘油三酯的同時(shí)，可通過促進(jìn)尿酸排泄而使血尿酸降低15%~30%，它們還分別有增高尿pH 值不增加尿路結(jié)晶及有抗炎特性而不誘發(fā)痛風(fēng)急性發(fā)作的優(yōu)勢(shì)，分別適于合并高血壓和高甘油三酯血癥的痛風(fēng)患者。阿托伐他汀在降低血膽固醇水平同時(shí)，也可通過抑制尿酸合成而使血尿酸降低6.4%~8.2%，適于合并高膽固醇血癥的痛風(fēng)患者。鹵芬酯和Arholofenate在降糖和降甘油三酯同時(shí)，還以劑量依賴性的方式促進(jìn)尿酸排泄而使血尿酸降低15%~29%，適于同時(shí)有糖尿病和高血脂癥的痛風(fēng)患者。

      3．也要講聯(lián)合用藥   對(duì)于單一用藥無效或療效不佳的患者，可通過聯(lián)合用藥提高降尿酸效果。聯(lián)合用藥的方式主要為促進(jìn)尿酸排泄藥與抑制尿酸合成藥間的聯(lián)合，如穩(wěn)定劑量下的別嘌醇(200~600mg/d)分別與苯溴馬隆(100 mg/d)、丙磺舒(0.5g/d)或RDEA594(200~600mg/d,第二代促尿酸排泄藥)的聯(lián)合降尿酸作用均明顯優(yōu)于單用別嘌醇，RDEA594（600mg/d）與非布索坦（40~80mg/d）聯(lián)合降尿酸作用也明顯優(yōu)于單用非布索坦。當(dāng)然，也可以有其他方式的藥物聯(lián)合，如兩種抑制尿酸合成藥間的聯(lián)合，別嘌醇（100~300mg/d）與嘌呤腺苷磷酸化酶抑制劑BCX4208（20~80mg/d）聯(lián)合比單用別嘌醇使更多痛風(fēng)患者的尿酸水平達(dá)標(biāo)，并隨兩種藥物劑量的增加而達(dá)標(biāo)率增加。以上這些藥物還可與那些降尿酸作用相對(duì)較弱的“一箭雙(三)雕”藥物聯(lián)合。

       總之，難治性痛風(fēng)治療較為困難，無論采用哪一種或哪幾種降尿酸藥，越早達(dá)標(biāo)，越持續(xù)達(dá)標(biāo)，則預(yù)后越好，尿酸持續(xù)達(dá)標(biāo)是難治性痛風(fēng)治療的關(guān)鍵。值得注意的是，在難治性痛風(fēng)降尿酸治療早期，需預(yù)防痛風(fēng)的急性發(fā)作。一方面，對(duì)于首次用降尿酸藥者，應(yīng)從小劑量逐步遞增劑量；另一方面，可用小劑量秋水仙堿（0.5mg，tid）或非甾類抗炎藥來預(yù)防急性發(fā)作，無效者可用生物制劑包括和抗白細(xì)胞介素-1和抗腫瘤壞死因子（TNF）α制劑，減輕關(guān)節(jié)發(fā)作帶來的痛苦，并提高患者的依從性。