線粒體神經胃腸腦肌病 (MNGIE) 是一組以胃腸道癥狀、惡液質、周圍神經病、眼外肌麻痹、白質腦病為臨床表現的線粒體病。目前國內有關該病的臨床、病理及基因研究報道較少。我們報道 1 例臨床表現典型的 MNGIE 患者，對其臨床、病理、線粒體及脫氧胸腺嘧啶核苷磷酸化酶 (thymidinephosphorylase，TP) 基因進行分析。

臨床資料

患者男性，21 歲，因腹脹 7 年、十二指腸空腸吻合術后 1 個月于 2012 年 10 月 8 13 收入我院普外科?；颊咦?13 歲左右經常出現腹脹、腹痛，間有腹瀉癥狀，并逐漸出現消瘦，在當地醫(yī)院診斷十二指腸淤滯癥，于 2012 年 9 月 8 日行十二指腸 (水平段) 空腸吻合術。術后 12 d 患者出現腹脹、嘔吐、腹瀉，胃鏡檢查示反流性食管炎、胃潴留，遂轉我院普外科。

圖 1 患者頭顱 MRI 示 T2 液體衰減反轉恢復序列成像可見雙側放射冠、側腦室旁高信號

2012 年 10 月 19 日無明顯感染誘因出現雙下肢無力，并逐漸加重，約 20 d 后出現雙上肢遠端無力，肌電圖檢查示周圍神經病變，腦脊液檢查示腦脊液蛋白．細胞分離，經神經內科會診考慮吉蘭 - 巴雷綜合征，給予人免疫球蛋白 (0．4 g·kg^-1·d-¹) 治療，病情無明顯變化。11 月 19 日行頭顱 MRI 檢查示雙側放射冠、側腦室旁、胼胝體、腦干、小腦半球多發(fā)等、長 T2 異常信號 (圖 1)，遂轉至我院神經內科繼續(xù)診治。既往史：患者兒童期發(fā)育正常，因自幼被現在家庭抱養(yǎng)，家族遺傳史無從查詢。

入院體檢：體溫 37℃，脈搏 126 次／min，呼吸 16 次／min，血壓 140／80 mmHg(1 mmHg=0．133kPa)。體形消瘦，營養(yǎng)差，較標準體重減低約 35％，心、肺體檢無明顯異常。舟狀腹，上腹部一長約 15cm 手術瘢痕，腹部皮褶約 0．4 cm，全腹無明顯壓痛、反跳痛，振水音陽性。?？企w檢：意識清楚，聲音嘶啞，雙眼外展運動不完全，無復視，抬頭及轉頸力量弱，雙上肢近端肌力Ⅳ級，雙手握力Ⅲ級，雙下肢近端肌力Ⅲ級，雙足背屈力 0 級，四肢肌張力減低，腱反射消失，雙踝以下痛覺過敏，振動覺減退，病理征陰性，腦膜刺激征陰性。

表 1  患者線粒體基因測序結果

實驗室檢查：血常規(guī)各指標無明顯異常。血總蛋白 37．8 g／L，白蛋白 25 g／L，鉀 2．94 mmoL／L，鈉 139．00 mmol／L，鈣 1．96  mmol／L，葡萄糖 4．71mmol／L。上述指標經營養(yǎng)支持治療后均糾正至正常范圍。心肌酶譜、甲狀腺功能、抗核提取物抗體譜、抗中性粒細胞胞質抗體、免疫球蛋白檢測均正常。

腦脊液壓力 120 mmH20(1 mmH20=0．0098 kPa)，白細胞 2×10⁶／L，紅細胞 10×10⁶／L，腦脊液蛋白 1．13 g／L，葡萄糖 3．24 mmol／L，氯化物 119mmol／L，腦脊液 IgG 114 mg／L。心電圖示竇性心動過速，胸部正側位片正常。

圖 2 右肱二頭肌活體組織檢查肌肉病理改變：HE 染色示肌纖維大小略不等，可見變性肌纖維 (A ×400)，改良 Gomori 三色染色可見不整紅邊纖維 (B ×400)，四氮唑還原酶染色示兩型纖維分布正常，可見部分氧化酶活性增高區(qū)域 (C ×200)，細胞色素氧化酶染色未見活性缺失 (D×200)

神經電生理檢查 (2012 年 10 月 19 日)：雙側正中神經、尺神經、腓總神經和脛神經的運動神經傳導速度(MCV) 均減慢，運動神經復合肌肉動作電位 (CMAP) 波幅均輕度減低，雙側正中神經、左尺神經、雙脛神經伴有傳導阻滯。雙側正中神經、尺神經、腓淺神經、腓腸神經的感覺神經傳導 (SCV) 均減慢，雙側腓淺神經感覺神經動作電位 (SNAP) 波幅輕度減低。

雙側正中神經 F 波傳導速度減慢，雙側脛神經的 H 反射未引出。左側肱二頭肌和右側脛前肌肌電圖檢查：靜息狀態(tài)下可見 2 處以上纖顫電位和正銳波，輕收縮運動單位電位時限增寬，電壓略增高，大力收縮呈單純相，顯示呈神經源性損害。綜合分析提示：周圍神經病變，以脫髓鞘損害為主，合并軸索損害。

圖 3 患者脫氧胸腺嘧啶核苷磷酸化酶基因的測序結果 (箭頭示突變位點)。上：5 號外顯子第 104 位置上 C>A 雜合突變；中：8 號外顯子第 43 位置上 C>T 雜合突變；下：10 號外顯子第 111 位置上 C>T 雜合突變

2012 年 12 月 28 日患者行右肱二頭肌活體組織檢查 (簡稱活檢)，冰凍酶組織化學染色，常規(guī)進行蘇木精 - 伊紅(HE)、改良 Gomori 三色(MGT)、四氮唑還原酶(NADH)、琥珀酸脫氫酶(SDH)、細胞色素氧化酶(COX)、油紅(Oil-red)、腺苷三磷酸酶(ATPase)、糖原(PAS) 染色。可見肌纖維大小略不等，MGT 可見不整紅邊纖維，NADH 染色可見部分氧化酶活性增高，COX 酶染色未見活性缺失(圖 2)。

線粒體基因測序分析：提取外周血單核細胞 DNA 進行了線粒體全基因測序，對 13 個編碼多肽基因序列進行了分析，結果發(fā)現線粒體基因 ND2、ATP6、ND3、ND6 及 CYTB 存在 14 個錯義突變：A>G8 個、G>A 3 個、C>T 2 個、標記 R 1 個 (表 1)。

rI'P 基因外顯子序列分析：以外周血提取的 DNA 為模板，進行 PCR 擴增、純化、測序，檢測 TP 基因 10 個外顯子測序。TP 基因的第 5、10 號外顯子各存在 1 個雜合突變，分別導致氨基酸 207 T>N 和 476 S>L 改變。另一個為同義突變 (8 號外顯子第 43 位置上 C>T 雜合突變，圖 3)。

TP 定量檢測：采用 ELISA 法，采集空腹血 3 ml，試劑盒為市售。采集年齡匹配的 30 名健康體檢者進行了對照。結果提示患者 TP 為對照的 26％?；颊咿D入我科后給予大劑量水溶性及脂溶性維生素、輔酶 Qm、維生素 E 等藥物治療，并予腸內 + 腸外營養(yǎng)支持治療。四肢麻木、無力曾有短暫好轉，但胃腸道癥狀一直未有明顯好轉。上消化道造影顯示胃動力差，明顯胃下垂。仍在治療隨訪中。

討     論

MNGIE 于 1976 年由 Okamura 等首次報道，是一種常染色體隱性遺傳病，其致病基因是位于染色體 22q13．32 區(qū)的 TP 基因，編碼 TP，調控線粒體基因的復制、轉錄及蛋白質合成。TP 基因突變導致 TP 活性降低，其所催化的底物脫氧胸苷及脫氧尿苷顯著增加，使線粒體核苷庫處于不平衡狀態(tài)，mtDNA 復制紊亂而出現丟失、多片段缺失和點突變。

MNGIE 發(fā)病年齡從 5 個月到 43 歲不等，平均 19 歲，60％在 20 歲前起病。臨床可出現多系統(tǒng)損害，常具有五大臨床表現，包括：①胃腸道癥狀：45％～67％為首發(fā)癥狀，可表現為惡心、吞咽困難、餐后嘔吐、胃食道反流、腹脹、腸鳴、陣發(fā)性腹痛、腹瀉、假性腸梗阻及胃輕癱等，少數可合并嚴重肝?。虎趷阂嘿|：體形消瘦，因長期營養(yǎng)障礙出現體重下降，平均體重可下降 15 kg，少數患者身材矮??；

③眼肌麻痹：出現眼瞼下垂、眼球活動受限，但很少出現復視，少數患者合并視網膜色素變性及視神經萎縮；④周圍神經病：幾乎見于所有患者，主要表現為手套、襪套樣感覺異常，如麻木、針刺感，腱反射消失；⑤腦白質病變：出現在所有患者，病變明顯而癥狀輕微，少見智力發(fā)育遲滯或癡呆。

MNGIE 還可出現聽力異常、自主神經系統(tǒng)功能紊亂等表現。本例患者從 13 歲開始出現消化道癥狀，主要表現為腹脹、腹痛、腹瀉，逐漸因營養(yǎng)不良導致了惡液質表現。曾被診斷為十二指腸淤滯癥，行十二指腸空腸吻合術，但手術并未改善患者的胃腸道癥狀，因此該患者具備典型的假性腸梗阻表現。

該患者的周圍神經損害表現突出，亞急性起病，臨床上表現為對稱性感覺運動神經病，肌電圖提示周圍神經病變，以脫髓鞘為主，部分合并軸索損害，且腦脊液存在蛋白細胞分離現象，因此患者的臨床表現與吉蘭．巴雷綜合征極為相似。文獻中亦有將 MNGIE 的周圍神經病表現誤診為吉蘭一巴雷綜合征的報道，本例患者亦給予了免疫球蛋白治療，但并沒有使患者獲益，表明周圍神經損害是該患者 MNGIE 的表現之一。

腦白質病變可見于全部 MNGIE 患者中，本例患者呈現彌漫性腦白質病變，且其分布特點不同于腎上腺腦白質營養(yǎng)不良、多發(fā)性硬化及腦小動脈病。該患者的眼外肌麻痹較為輕微，僅表現為外展受限。本例患者具備 MNGIE 的典型臨床表現：假性腸梗阻、惡液質、眼肌麻痹、周圍神經病和腦白質病變。MNGIE 的確診依賴典型的五大臨床表現、肌肉活檢、TP 活性檢測、線粒體基因及 TP 基因測序。

本例患者 TP 基因中有兩個為錯義突變導致氨基酸序列發(fā)生改變，經檢測可能具有致病性，另外通過與基因數據庫比對，本例患者的兩個錯義突變?yōu)樾掳l(fā)現突變位點。為了進一步驗證這 2 個突變是否具有致病性，采用 ELISA 法對 TP 進行了定量檢測，結果顯示該患者酶定量只有健康對照的 26％，表明基因的突變可能降低了 TP 的活性。TP 活性的降低可導致線粒體核苷酸庫平衡紊亂，由此導致線粒體基因復制紊亂。因此我們進一步對線粒體 13 個編碼多肽的基因進行了測序分析，結果發(fā)現其線粒體基因存在多處突變。

盡管這些突變是否全部具有病理意義，抑或部分為生理性變異，尚有待與大量健康人線粒體基因測序比對分析。但可以肯定的是，本患者的線粒體基因突變影響了線粒體的正常結構功能，因為在活檢肌肉的病理上觀察到不整紅邊纖維，此為線粒體結構及功能損害的佐證。因此該患者診斷 MNGIE 明確。文獻中報道該病的 COX 染色多表現為活性降低，但本病中沒有觀察到這一現象，這可能在線粒體基因測序中沒有觀察到 COX 基因突變有關。

MNGIE 尚需與 MNGIE 樣綜合征鑒別，后者常無白質腦病，多表現為胃腸周圍神經病，TP 基因及 TP 活性檢測無異常。在治療上遵循線粒體病的共同治療原則，TP 替代治療及干細胞移植治療目前尚未應用于臨床。本病預后較差，平均生存年齡 37．6 歲。綜上所述，本例具有完整的臨床、病理及基因資料。但臨床上不典型的病例可能較多，因此對不完全具備五大臨床表現的患者，基因學檢查有助于提高對本病的認識。