?

編輯：春雪

PMS (Post-Marketing Study)中文意思為藥品上市后研究，是指新藥在藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)審核批準(zhǔn)上市以后對(duì)其所進(jìn)行的臨床研究。與II、III期臨床試驗(yàn)相比較，上市后臨床研究的主要目的是對(duì)藥品在擴(kuò)大的人群中使用的安全性及療效的進(jìn)一步監(jiān)測(cè)。

眾所周知，一種新藥在上市前需經(jīng)過多次的臨床前研究及I,II,III期臨床試驗(yàn)，以檢測(cè)其是否安全與有效。但是，這些臨床試驗(yàn)只是限于幾百人的標(biāo)準(zhǔn)治療期使用，而且是按嚴(yán)格的試驗(yàn)方案Protocol進(jìn)行。而我們知道,實(shí)際日常的藥品臨床應(yīng)用對(duì)適用病人和監(jiān)測(cè)的要求沒有這么嚴(yán)格。因此I,II,III期臨床試驗(yàn)所得的僅僅是最基本的藥品安全性、療效和劑量的數(shù)據(jù)，有一定的局限性。在大樣本/大面積人群中使用時(shí)，有可能出現(xiàn)這樣或那樣的情況。如震驚世界醫(yī)藥界的反應(yīng)停(thalidomide)事件，說明對(duì)藥品實(shí)施上市后監(jiān)測(cè)/研究的重要性。

當(dāng)然，藥品在上市后發(fā)現(xiàn)新作用，通過IV期臨床試驗(yàn)增加適應(yīng)癥的也屢見不鮮。如輝瑞公司的萬艾可(Viagra)當(dāng)臨床用于治療男性勃起障礙時(shí)，亦有醫(yī)生將它用于女性性欲低下的治療。雖然藥廠并未將其列入適應(yīng)癥，也沒有相關(guān)的臨床資料支持。在美國輝瑞公司支持將萬艾可用于臨床治療女性患者之前，需要通過IV期臨床試驗(yàn)驗(yàn)證其有效性，從而得到FDA的批準(zhǔn)。

既然PMS對(duì)于一個(gè)藥品上市后的生命如此重要，因此我們?cè)谠O(shè)計(jì)、實(shí)施PMS時(shí)就應(yīng)該以科學(xué)的、實(shí)事求是的態(tài)度，按GCP要求認(rèn)真執(zhí)行。目前，國內(nèi)企業(yè)對(duì)PMS的重要性及為什么PMS需要按GCP要求嚴(yán)格執(zhí)行的意義認(rèn)識(shí)不清。多數(shù)公司把PMS僅僅當(dāng)成一種促銷手段，削弱了臨床醫(yī)生對(duì)PMS的重視程度。這些所謂的 “PMS”只重視臨床應(yīng)用的過程 – 以臨床試驗(yàn)的名義給醫(yī)生臨床觀察費(fèi)以促進(jìn)藥品使用,而不重視試驗(yàn)的科學(xué)性和試驗(yàn)的結(jié)果– 并不監(jiān)督醫(yī)生按PMS的方案進(jìn)行試驗(yàn)以及事實(shí)求是地填寫臨床試驗(yàn)表CRF,因而所得到的數(shù)據(jù)結(jié)果沒有科學(xué)性和統(tǒng)計(jì)意義。這些IV期臨床研究的結(jié)果不能客觀反應(yīng)藥品的安全性與療效，從而失去了研究的意義。

到目前為止,在國內(nèi)還沒有任何一個(gè)公司可以提供一份真正的PMS報(bào)告。即使是跨國公司,他們給中國醫(yī)生提供的也只是國外的臨床研究報(bào)告。然而在國外,PMS已經(jīng)被醫(yī)藥公司廣泛使用。這些上市后的臨床研究主要有如下目的：

1－在廣泛使用條件下考察療效和不良反應(yīng)。

上市后藥物的使用人群構(gòu)成較為復(fù)雜，除單一用藥者外多數(shù)為合并用藥。觀察合并用藥后藥物的交叉反應(yīng)；飯前、飯后服藥是否會(huì)影響療效；對(duì)合并肝、腎功能障礙的人是否依舊安全有效。（通常在上市前的臨床試驗(yàn)中，這類患者均被排除在外）

2－增加適應(yīng)癥

3－增加藥品劑量

4－流行病學(xué)研究和藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究

5－新產(chǎn)品的臨床推廣應(yīng)用

6－取得評(píng)價(jià)新產(chǎn)品的大樣本資料,以便產(chǎn)品更廣泛的被接受和使用

PMS的操作過程和數(shù)據(jù)結(jié)果都十分重要,嚴(yán)謹(jǐn)規(guī)范的操作規(guī)程可以保證數(shù)據(jù)結(jié)果的準(zhǔn)確性和科學(xué)性, 可靠的PMS結(jié)果和報(bào)告將極大的有利于產(chǎn)品在市場(chǎng)上的長(zhǎng)期推廣和使用。

美國FDA《上市后研究和臨床試驗(yàn)指南-<聯(lián)邦食品、藥品和化妝品法案>第505（o）（3）章的實(shí)施》提供了關(guān)于實(shí)施《聯(lián)邦食品、藥品和化妝品法案》第505（o）章（21 U.S.C. 355（o））以及美國食品藥品監(jiān)督管理局2007修正案（FDAAA）901章的詳細(xì)信息，為藥物上市后的安全性監(jiān)查和研究提供了可循的規(guī)章和依據(jù)。希望能夠?qū)鴥?nèi)新藥的上市后研究和臨床試驗(yàn)有所借鑒。

1. 指南適用范圍

看到這份指南首先要注意到，該指南分開了研究和臨床試驗(yàn)的概念。在該指南中，它們的內(nèi)涵是不同的，這源于FDAAA第901章的定義：

臨床試驗(yàn)（Clinical Trial） 是指任何前瞻性研究，在臨床試驗(yàn)中申請(qǐng)者或研究者應(yīng)確定方法將藥品或治療方法分配給每一位受試者。

研究(Study) 是指除此之外的所有調(diào)查，例如上述臨床試驗(yàn)所規(guī)定之外的人體受試者的調(diào)查（如觀察性流行病學(xué)研究）、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)以及實(shí)驗(yàn)室研究等。

由此可知，臨床試驗(yàn)應(yīng)是有特定目的、良好設(shè)計(jì)的前瞻性臨床研究。而臨床試驗(yàn)之外的臨床研究（觀察性研究、回顧性研究、薈萃分析等）、非臨床研究、藥學(xué)研究等統(tǒng)稱為研究。

哪些藥物會(huì)涉及到上市后研究和臨床試驗(yàn)？根據(jù)《聯(lián)邦食品、藥品和化妝品法案》505（o）（3）一節(jié)的授權(quán)，F(xiàn)DA可要求按照該法案第505章許可的處方藥以及按照公共衛(wèi)生署法案的第351章許可的生物制品實(shí)施上市后研究和臨床試驗(yàn)。而非處方藥和非專利藥則不適用。即上市后研究和臨床試驗(yàn)僅涉及專利期處方藥。而上市后研究和臨床試驗(yàn)又可分為兩種類型：

上市后要求（postmarketing requirements, PMRs）：通常為依據(jù)法規(guī)提出要求進(jìn)行的研究和臨床試驗(yàn)；

上市后承諾（(postmarketing commitments, PMCs）：通常是協(xié)議任務(wù)，而不在法規(guī)要求應(yīng)進(jìn)行上市后研究和臨床試驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn)范圍內(nèi)。

PMRs是按照法規(guī)要求必須完成的上市后研究/臨床試驗(yàn)工作，而PMCs是申請(qǐng)人與FDA通過協(xié)商承諾完成的工作，不受法律的制約。

2. PMRs要求標(biāo)準(zhǔn)

對(duì)于什么樣的新藥需要進(jìn)行PMRs，法規(guī)有著明確的要求和規(guī)定：法案第505（o）（3）章授權(quán)FDA在新藥許可時(shí)或許可后如果發(fā)現(xiàn)新的安全性信息，而目前的藥物警戒系統(tǒng)不能滿足評(píng)估的需求，可要求實(shí)施上市后研究或臨床試驗(yàn)。所謂新安全性信息包括：嚴(yán)重風(fēng)險(xiǎn)數(shù)據(jù)；與藥物使用有關(guān)的非預(yù)期嚴(yán)重風(fēng)險(xiǎn)信息；已知的嚴(yán)重風(fēng)險(xiǎn)，許可后了解到更多關(guān)于其發(fā)生頻率或嚴(yán)重性的信息。關(guān)注某項(xiàng)風(fēng)險(xiǎn)并認(rèn)為是嚴(yán)重的，但了解的程度不足以確定該風(fēng)險(xiǎn)在標(biāo)簽中的闡述方式以及應(yīng)當(dāng)包含那些信息，也會(huì)要求實(shí)施上市后研究或臨床試驗(yàn)來獲取更多信息。具體講主要出于以下目的要求實(shí)施上市后研究/臨床試驗(yàn)：

（1）評(píng)估已知與藥物使用有關(guān)的嚴(yán)重風(fēng)險(xiǎn)；

（2）評(píng)估與藥物使用有關(guān)的嚴(yán)重風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)；

（3）當(dāng)已有數(shù)據(jù)提示存在嚴(yán)重風(fēng)險(xiǎn)的可能性時(shí)，確認(rèn)非預(yù)期的嚴(yán)重風(fēng)險(xiǎn)。

在提出研究/臨床試驗(yàn)要求時(shí)，也是分兩步走，這可能是考慮了完成的難度、成本等因素。一般認(rèn)為研究的內(nèi)容相對(duì)容易，除非進(jìn)行動(dòng)物安全性研究，成本也相對(duì)較低；而臨床試驗(yàn)相對(duì)難度大、周期長(zhǎng)、成本高。因而在提出研究/臨床試驗(yàn)要求時(shí)，按照以下程序進(jìn)行：

（1）首先，F(xiàn)DA必須見到依據(jù)21 U.S.C. 355(o)報(bào)告的不良事件，并確認(rèn)依據(jù)該法案建立的新藥物警戒系統(tǒng)不能滿足第505（o）（3）（B）章中的規(guī)定（上述3條評(píng)估目的）?？梢髮?shí)施上市后研究。

（2）第二步，如果上市后研究仍不能滿足第505（o）

（3）（B）章中的規(guī)定（上述3條評(píng)估目的），則要求進(jìn)行上市后臨床試驗(yàn)。

3. 上市后研究/臨床試驗(yàn)實(shí)施

上市后研究/臨床試驗(yàn)的主體是申請(qǐng)人和研究者，研究的形式和方法則多種多樣，依研究目的、要求、存在的問題、現(xiàn)有資源條件等而進(jìn)行選擇。指南中以舉例的方式進(jìn)行了說明。

3.1 PMRs實(shí)施

PMRs的研究方法舉例包括：觀察性藥物流行病學(xué)研究、薈萃分析、利用已有試驗(yàn)數(shù)據(jù)重新評(píng)估某特定安全性、動(dòng)物毒理試驗(yàn)、體外實(shí)驗(yàn)室安全性研究、藥代動(dòng)力學(xué)研究或臨床試驗(yàn)、藥物相互作用或生物利用度研究等。具體如下：

（1）觀察性藥物流行病學(xué)研究：通常是指設(shè)計(jì)用于評(píng)估與藥物暴露有關(guān)的嚴(yán)重風(fēng)險(xiǎn)或定量評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)或影響嚴(yán)重毒性風(fēng)險(xiǎn)的各種因素，例如藥物劑量、暴露時(shí)間或患者特征等。

（2）薈萃分析：通過對(duì)已完成的多項(xiàng)研究或臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行匯總統(tǒng)計(jì)分析來評(píng)估安全性終點(diǎn)。

（3）利用已有試驗(yàn)重新評(píng)估某特定安全性：某安全性終點(diǎn)在之前臨床試驗(yàn)中已有詳細(xì)說明，且該終點(diǎn)有著充分統(tǒng)計(jì)效力，現(xiàn)作為嚴(yán)重風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。例如在藥物獲得許可后，利用原來一項(xiàng)隨訪試驗(yàn)中的隨機(jī)化人群，分析接受這種藥物治療的患者中心肌梗死的發(fā)生率。

（4）動(dòng)物毒理試驗(yàn)：動(dòng)物器官特異性毒性研究，包括但不限于致癌性和生殖毒性研究。對(duì)于某些藥物，這些研究可能是在許可后實(shí)施，例如一些用于治療嚴(yán)重或威脅生命疾病的藥物。

（5）體外實(shí)驗(yàn)室安全性研究：如針對(duì)任何循環(huán)或主要代謝產(chǎn)物（包括結(jié)合物）評(píng)估其特定受體親和力，用于評(píng)估非靶性結(jié)合的可能性以及所產(chǎn)生的嚴(yán)重風(fēng)險(xiǎn)；針對(duì)特定生物體確定其耐藥機(jī)制等。

（6）藥代動(dòng)力學(xué)研究或臨床試驗(yàn)：包括那些在標(biāo)記人群中或在可能導(dǎo)致毒性的潛在高藥物暴露量亞群中評(píng)估藥代動(dòng)力學(xué)的研究。如肝腎功能障礙患者的研究。

（7）藥物相互作用或生物利用度研究：如果科學(xué)性數(shù)據(jù)顯示存在嚴(yán)重安全性風(fēng)險(xiǎn)可能性，應(yīng)設(shè)計(jì)用于評(píng)估藥物相互作用或生物利用度的研究或臨床試驗(yàn)，如p-糖蛋白底物、CYP2C9、食物、常見聯(lián)合用藥影響的研究。

需要強(qiáng)調(diào)的是，所有這些研究/臨床試驗(yàn)必須有前瞻性設(shè)計(jì)的研究方案和分析計(jì)劃，并選擇適當(dāng)?shù)慕y(tǒng)計(jì)學(xué)方法。這樣在嚴(yán)謹(jǐn)科學(xué)的方法之下所獲得的研究/臨床試驗(yàn)結(jié)果才是可信的，才可用于支持評(píng)估藥品的安全性問題。

3.2 上市后承諾（PMCs）的實(shí)施

上市后承諾（PMCs）的研究方法舉例包括藥物和生物學(xué)質(zhì)量研究、疾病自然病史或不良事件背景發(fā)生率的藥物流行病學(xué)研究、利用疫苗實(shí)施的研究和臨床試驗(yàn)、主要終點(diǎn)與進(jìn)一步明確有效性有關(guān)的臨床試驗(yàn)等。

4. 上市后研究/臨床試驗(yàn)管理

4.1 方案提出與制定

根據(jù)處方藥使用者費(fèi)用法（PDUFA）的有關(guān)規(guī)定，F(xiàn)DA會(huì)在PDUFA目標(biāo)日期1個(gè)月之前通知申請(qǐng)人并與之就PMRs和PMCs進(jìn)行交流。FDA預(yù)先向申請(qǐng)方傳達(dá)一份可能的PMRs和PMCs清單，明確指出哪些是必需的，哪些是可以協(xié)商的，同時(shí)會(huì)簡(jiǎn)要說明FDA為什么認(rèn)為這些研究和臨床試驗(yàn)是必要的。這份清單還包括要求申請(qǐng)方提供一份完成日期的建議時(shí)間表。

申請(qǐng)方會(huì)同F(xiàn)DA評(píng)審團(tuán)隊(duì)一起討論這些PMRs和PMCs的設(shè)計(jì)和實(shí)施方案，確認(rèn)其能夠服務(wù)于研究的目的，以及完成時(shí)間表的切實(shí)可行。FDAAA授權(quán)FDA能夠不經(jīng)申請(qǐng)方同意而要求實(shí)施PMRs。對(duì)于PMCs，申請(qǐng)方應(yīng)當(dāng)提交一份書面協(xié)議來實(shí)施。這些PMR和PMCs，以及它們的標(biāo)志性事件和日期，都會(huì)包括在申請(qǐng)?jiān)u審?fù)瓿蓵r(shí)發(fā)布的行動(dòng)信件中。

4.2 監(jiān)督和報(bào)告

法規(guī)要求申請(qǐng)方就所要求的上市后研究和臨床試驗(yàn)向FDA提供一定信息。這些信息必須包括：

（1）針對(duì)所有必須實(shí)施的上市后研究和臨床試驗(yàn)，提供完成時(shí)間表。完成時(shí)間表中目標(biāo)日期至少包括最終方案提交日期、研究或臨床試驗(yàn)完成日期以及最終報(bào)告提交日期。

（2）對(duì)于依據(jù)第505（o）（3）章所要求的每一項(xiàng)研究，都要定期報(bào)告研究狀況，包括這些研究完成中是否遇到了任何困難。

（3）對(duì)于依據(jù)第505（o）（3）章所要求的每一項(xiàng)臨床試驗(yàn)，都要定期報(bào)告該臨床試驗(yàn)的狀況，包括：

◇ 是否開始了招募工作；

◇ 所招募的參與者數(shù)量；

◇ 預(yù)計(jì)完成日期；

◇ 該臨床試驗(yàn)中是否遇到任何困難；

◇ 依據(jù) PHS 法案關(guān)于該臨床試驗(yàn)的注冊(cè)信息。

（4）申請(qǐng)者可通過提交年度狀況報(bào)告來履行“定期報(bào)告”研究安全性問題的PMRs和其它研究及臨床試驗(yàn)狀況的義務(wù)，前提是報(bào)告中關(guān)于PMRs信息的各項(xiàng)要素必須精確而且完整。

（5）風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和最小化策略（risk evaluation and mitigation strategy，REMS)評(píng)估還要包括關(guān)于PMRs、PMCs以及申請(qǐng)方為調(diào)查安全性問題而另外實(shí)施的其它各項(xiàng)研究和/或臨床試驗(yàn)狀況的信息。

4.3 懲罰

如果申請(qǐng)者未能遵守時(shí)間表完成相應(yīng)事項(xiàng)、提交定期報(bào)告提交以及法案中其他規(guī)定，且未證實(shí)有很好的理由，則被視為違規(guī)。如果未能實(shí)施要求的上市后研究或臨床試驗(yàn)（PMRs），便有可能導(dǎo)致強(qiáng)制性措施。強(qiáng)制性措施可包括下列1項(xiàng)或多項(xiàng)：

（1）責(zé)任人不可將所涉及的藥物推向或引入州際商務(wù)。

（2）標(biāo)簽錯(cuò)誤指控。

（3）民事罰金。

申請(qǐng)方可受到每項(xiàng)違規(guī)高達(dá)$250,000的民事罰金，但單項(xiàng)過程中裁定的所有違規(guī)的總罰金不得超過1百萬美金。

5. 結(jié)語

藥物上市后研究/臨床試驗(yàn),是藥物開發(fā)過程中的一個(gè)重要組成部分，是其上市注冊(cè)研究的完善和拓展，對(duì)豐富藥物的安全性和有效性信息，指導(dǎo)患者在臨床真實(shí)環(huán)境下用藥有著不可替代的作用。

從本指南并結(jié)合相關(guān)FDA法規(guī)可以看出：

（1）美國建立了完備的藥物上市后研究/臨床試驗(yàn)的法律、法規(guī)體系?！堵?lián)邦食品、藥品和化妝品法案》第505（o）（3）章，以及美國食品藥品監(jiān)督管理局2007修正案（FDAAA）901章對(duì)相關(guān)要求進(jìn)行了大篇幅的表述，實(shí)施細(xì)則又制定了相關(guān)指導(dǎo)原則；

（2）美國對(duì)藥物上市后研究/臨床試驗(yàn)進(jìn)行全過程監(jiān)管。從要求的提出，到研究的進(jìn)程，以致是否按時(shí)完成，都有按時(shí)點(diǎn)的監(jiān)管措施，并有罰則，使監(jiān)管落到了實(shí)處；

（3）美國所有研究/臨床試驗(yàn)基本都基于安全性需要。上市后研究/臨床試驗(yàn)的形式可以根據(jù)目的不同而靈活多樣，這明顯區(qū)別于上市注冊(cè)臨床試驗(yàn)。

（4）加強(qiáng)國內(nèi)上市后研究/臨床試驗(yàn)。國內(nèi)新藥上市后研究/臨床試驗(yàn)，面臨著更為復(fù)雜具體的問題。從科學(xué)和風(fēng)險(xiǎn)控制層面，應(yīng)該根據(jù)品種的特點(diǎn)，以及遺留的問題，開展有針對(duì)性的上市后研究/臨床試驗(yàn)，絕不僅局限于法規(guī)要求的2000例Ⅳ期臨床試驗(yàn)。而且，更為重要和迫切的是建立上市后研究/臨床試驗(yàn)的法律、法規(guī)監(jiān)督管理體系，對(duì)上市后研究/臨床試驗(yàn)進(jìn)行全過程的監(jiān)督管理。

摘自：度衡之道

======聯(lián)系我們=========

天之力醫(yī)藥（微信號(hào)：bjtianzhili）專注于醫(yī)藥產(chǎn)品力提升。

回復(fù)數(shù)字“2”可查看歷史推送文章。