心肺復蘇后的亞低溫治療

舒HUANLIANG 2015-06-26

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多年來，盡管心肺復蘇(CPR)技術取得了很多進展，但是CPR后患者的存活率未見明顯提高[I-3]，其中一個主要原因是CPR后缺乏確切的腦保護措施。目前，唯一被臨床證實能提高心搏驟停后昏迷患者的生存率，改善神經(jīng)功能預后的治療只有亞低溫(HT)[4-6]。但HT在臨床上仍未被充分利用[7]，其潛在的益處還沒被完全挖掘出來。本文中將對HT的神經(jīng)保護機制、副作用等予以綜述，以深化對HT的認識，并為臨床上優(yōu)化HT治療提供理論依據(jù)。

l HT的神經(jīng)保護機制

CPR后全腦缺血／再灌注(I／R)損傷涉及一系列錯綜復雜的病理過程，其起始于CPR后數(shù)分鐘至數(shù)小時內，持續(xù)數(shù)天，甚至更長；且都是溫度依賴性的，即體溫升高時惡化，降低時被抑制隅[8]。

1.1 降低腦代謝：低溫期間，體溫每降低1℃，腦代謝下降6％～10％，當降到32℃時代謝率下降到正常時的50％~65％[5]。最初低溫治療的保護性作用被片面地認為僅降低腦代謝，故當時錯誤地使用了深低溫[5]。

1.2 抑制細胞凋亡：HT能阻斷細胞凋亡途徑，由此避免細胞損傷[9]。HT主要影響凋亡的早期階段及啟動階段，如抑制天冬氨酸特異性半胱氨酸蛋白酶(caspase)激活[9]，可能是由于HT減輕線粒體功能障礙，抑制線粒體釋放促凋亡物質[10]。I／R后細胞凋亡出現(xiàn)較晚，可持續(xù)48～72 h，甚至更長[9]。

1.3 影響離子泵和抑制興奮性神經(jīng)毒性：I／R后細胞存在鈣超載和興奮性神經(jīng)毒性。I／R后早期事件的基因被激活并且神經(jīng)細胞膜去極化，大量興奮性谷氨酸釋放至細胞外間隙。這導致神經(jīng)細胞膜上相關受體持續(xù)和過度激活，以一個惡性循環(huán)的形式通過激活ca2+通道促進ca2+內流；且谷氨酸長時間刺激神經(jīng)元可引起興奮性毒性級聯(lián)反應，引起神經(jīng)細胞損傷和死亡。HT能減輕神經(jīng)興奮性級聯(lián)反應的一些關鍵性環(huán)節(jié)，如Ca2+內流、谷氨酸水平升高及與谷氨酸起協(xié)同作用的甘氨酸的釋放[5]。

1．4 抑制免疫反應和炎癥：I／R后約1h就可出現(xiàn)持續(xù)很長時間(5d以上)的炎癥反應[11-12]。補體系統(tǒng)被激活，并促進中性粒細胞和單核細胞通過血腦屏障[11]。這些進一步激活免疫反應，對大腦造成明顯的繼發(fā)損傷。HT能抑制I／R誘導的炎癥反應，主要是抑制促炎細胞因子的釋放[13]；也抑制中性粒細胞和巨噬細胞的功能，并降低白細胞數(shù)量[5]。

1.5 減輕氧化應激：I／R后大量產生氧自由基(ROS)和脂質過氧化反應。線粒體是ROS產生的主要場所，除活化的炎性細胞中還原型輔酶Ⅱ(NADPH)氧化酶產生一部分ROS外，細胞內超過90％的ROS由電子傳遞鏈電子漏形成[14]。HT能明顯減少ROS的產生[10]，且能夠保護或提高內源性抗氧化機制[10]，減少CPR后患者血中丙二醛(MDA)的含量[15]。

1.6 保護血腦屏障、減輕腦水腫：I／R后血腦屏障明顯受損，形成腦水腫[16-17]。HT可治療腦水腫和降低顱內壓[8,16,18]，其機制為：HT抑制炎癥反應；降低基質金屬蛋白酶[9]并增加基質金屬蛋白酶1組織抑制劑的表達[16]；減輕或逆轉細胞膜完整性破壞和缺氧誘導的血管滲漏等抑制血管性水腫。HT也能通過減輕炎癥反應，減少ROS產生，改善離子穩(wěn)態(tài)及其他機制，減輕細胞性腦水腫。但HT減輕腦水腫在改善生存率和神經(jīng)功能預后方面的結果不一[8]。

1.7 改善細胞內外酸中毒和細胞代謝：I／R后細胞膜完整性破壞、各種離子泵障礙、線粒體功能障礙、各種酶異?；罨染鶇⑴c細胞內酸中毒的形成，并強烈地促進其他病理機制的發(fā)展[16]。I／R也可導致大腦乳酸水平急劇上升[19-21]。HT能減輕細胞內外酸中毒[16,19-20]。I／R后最初數(shù)小時糖代謝是增加的，隨后保持低水平，且線粒體氧化磷酸化和糖利用的降低可持續(xù)數(shù)周。HT還能改善大腦的糖利用，增加代謝恢復速度[22]。

1.8 降低腦熱潴留：腦損傷和腦熱潴留存在一個惡性循環(huán)，腦損傷導致大腦過多產熱，尤其是受損腦區(qū)可引起局部、甚至整個大腦水腫，而腦水腫更難以散熱[5]。受損腦區(qū)的溫度可能超過中心體溫2～4℃。HT能降低顱內溫度，從而減輕或預防腦熱潴留現(xiàn)象[5]。

1.9 抗凝效應：CPR激活凝血系統(tǒng)，導致大腦和心臟的血管內纖維蛋白形成及微血管阻塞H]。理論上HT的抗凝效應可能是一種神經(jīng)保護機制，HT有抗凝效應，體溫<35 oC可出現(xiàn)輕度的血小板功能障礙，<33℃凝血反應的某些環(huán)節(jié)受抑制，HT也可降低血小板數(shù)量∞】。

1.10 影響血管活性物質分泌：血栓素A2(TXA2)和前列環(huán)素(PGI2)在調節(jié)局部腦血流中起重要作用，兩者的平衡在腦I／R后被打破，TXA2產生相對增加[5]，導致受損腦區(qū)的血管收縮、低灌注和血栓形成。HT逆轉或減輕大腦局部內皮素-1水平升高[24]、TXA2PGl2失衡[5]。

1.11 改善腦對缺氧的耐受性：腦保護重要機制是低溫能改善缺氧的耐受性[24]，因為神經(jīng)損傷發(fā)生后數(shù)日內可能因再次缺血而加重。CRP后即使動脈血氧水平正常，腦缺血也要持續(xù)數(shù)小時。

1.12 抑制癲癇發(fā)作：無抽搐發(fā)作的癲癇持續(xù)狀態(tài)經(jīng)常發(fā)生于缺氧性腦病、腦卒中、腦外傷和蛛網(wǎng)膜下腔出血的患者，它與腦損傷可發(fā)生協(xié)同作用，加重腦損害[5]。HT能抑制癲癇發(fā)

作[25]。

1.13 抑制擴散抑制樣去極化：擴散抑制樣去極化能明顯增加神經(jīng)元損害，主要見于腦外傷和腦卒中，在CPR引起的I／R損傷中的作用還不清楚。HT可能抑制各種類型神經(jīng)損傷中的擴散抑制[26]。

1.14 影響基因表達：即刻早期基因表達是細胞對損傷的保護性應激反應，冷休克蛋白能使細胞免受缺血性和創(chuàng)傷性損害[27]。HT能增加即刻早期基因和冷休克蛋白的表達[27]。

2 HT的生理反應、副作用及處理

2.1 寒戰(zhàn)：HT可引起寒戰(zhàn)，而寒戰(zhàn)可增加氧耗和代謝率、呼吸負擔和心率，從而增加心肌耗氧量[23,28]。鎮(zhèn)靜藥、麻醉藥、鎂、肌松劑等藥物可減輕或消除寒戰(zhàn)。相對快速而有效的抗寒戰(zhàn)藥物有芬太尼、四唑芬太尼、哌替定、右美托咪定、丙泊酚、可樂定和鎂；短效肌松劑在HT誘導期可能有用，但不可長時間應用[23]。皮膚保暖可作為一個輔助方法以降低寒戰(zhàn)閾值，并減少寒戰(zhàn)預防用藥的劑量[29]。如果降溫時沒有消除寒戰(zhàn)，HT的神經(jīng)保護作用可能部分或全部喪失[30]。

2.2 代謝率、血氣、葡萄糖和電解質：HT降低代謝率，從而使氧耗及CO2產量減少，所以機械通氣參數(shù)需經(jīng)常調整，在HT誘導期應避免過度換氣。

血氣分析值是溫度依賴性的，如果血樣在分析之前被加溫到37℃，那么低溫患者的血氧分壓(PO2)和血二氧化碳分壓(PCO2)將被高估，而pH值被低估[23]。為了檢測精確，血樣應在患者實際體溫下分析，在重癥監(jiān)護病房(ICU)床旁即時測量可達到這樣的要求。否則可通過下述方法進行估計：血樣在37℃下分析，如果患者的體溫<37℃，每降低1℃PO2減去5 mm Hg(1 mm Hg=0．133kPa)，PC02減去2 mm Hg，pH值增加0．012。

HT也能降低胰島素敏感性及胰腺分泌胰島素的量，導致高血糖，需監(jiān)測血糖并予強化胰島素治療。復溫階段由于胰島素的敏感性恢復，易出現(xiàn)低血糖。

HT可引起電解質向細胞內轉移，并且引起腎小管功能障礙，導致腎臟對電解質的分泌增加。引起低鎂血癥、低鉀血癥和磷酸鹽的丟失[31]。因此，電解質應維持在正常范圍內的高水平。

2.3 低溫的心血管效應：對于鎮(zhèn)靜且血容量正常的患者，HT可以降低心率并增加心肌收縮力，但心肌舒張功能則輕度降低[23]。深度低溫(<30oC)也可降低心肌收縮力[23]。心率可隨中心體溫降低而進行性下降，當中心體溫降至33℃時，心率可降至45～55次／min。發(fā)生機制是心臟起搏細胞的自動去極化率降低，且動作電位持續(xù)時間延長，心電傳導速度輕度下降。通常不必人為地增加心率，因為雖然在常溫下心率加快可增加心肌收縮力和心排血量，但是在低溫下增加心率可明顯降低心肌收縮力。

HT期間，多數(shù)患者血壓會保持穩(wěn)定或輕度增加[23-32]。低溫能通過增加靜脈回流、激活心房利尿鈉肽、降低抗利尿激素和腎臟的抗利尿激素受體水平以及腎小管功能障礙而引起“冷利尿”，導致低血容量[33]。HT還能成功逆轉CPR后嚴重心源性休克㈨。故CPR后出現(xiàn)嚴重心源性休克不應成為HT的禁忌證[33]。

心排血量可隨心率下降而降低。但HT引起的代謝率降低通常等于或超過心排血量的降低，結果是機體的能量供求關系保持不變或改善[23]。HT也可有效改善心臟外科術后低心排患者的循環(huán)功能[35]。

低溫能穩(wěn)定細胞膜，并增加成功除顫的可能性，故HT降低了心律失常的風險[36]。而深低溫(≤28 oC)則增加心律失常的風險，且心律失常不易糾正，因為低溫狀態(tài)下心肌對抗心律失常藥物的反應性較差，且更難以除顫。

2.4 冠狀動脈(冠脈)灌注及缺血：HT可降低代謝率并引起心動過緩，因此對缺血性心肌起保護作用。HT可使健康人冠脈擴張并增加心肌灌注，但能使嚴重冠脈粥樣硬化者冠脈收縮[37]。在心肌梗死早期給予HT可減輕心肌損害[s,38]。

2.5 凝血障礙：HT能引起輕度的凝血功能障礙[23]。輕度低溫(35℃)不影響凝血，即使存在出血高風險也能安全使用。體溫<35℃時可引起血小板功能障礙，血小板計數(shù)輕度降低；體溫<33℃時凝血酶和纖溶酶原激活物抑制劑的合成及動力學也可能受影響[23]。故與HT相關的嚴重出血風險相對小，出血風險不應是抵制HT的一個原因。

2.6 藥物清除：大多數(shù)酶介導反應的速度都是溫度依賴性的，故HT降低這些反應的速度，使許多ICU常用藥物的清除率降低[5]。HT也直接影響機體對特定藥物的反應，比如HT輕度減弱腎上腺素和去甲腎上腺素對血壓的影響[5]。

2.7 感染的風險：HT抑制白細胞遷移和吞噬，降低促炎因子的合成，從而抑制炎癥反應[23]。實際上這是HT保護性機制之一，但缺點是增加感染的風險。故應該預防性地應用抗菌藥物。HT期間給予選擇性消化道去污能降低感染風險[32]。

HT期間感染的一些常見跡象(如發(fā)熱、c一反應蛋白和白細胞計數(shù)增加)缺如或被抑制。HT引起皮下血管收縮可增加傷口感染和褥瘡感染的風險。

2.8 其他影響：HT可引起腸道功能受損和胃排空延遲。但無特定的處理方法，可置入十二指腸引流管，或給予促胃腸動力藥物。HT可引起血淀粉酶輕度升高，但出現(xiàn)胰腺炎的風險很低[23]。

HT期間還可出現(xiàn)其他實驗室檢測異常，如肝酶、皮質醇、去甲腎上腺素和腎上腺素水平升高[28]。

3 HT的分期

3.1 HT誘導期：應盡可能快地將中心體溫降至目標溫度。這個時期的管理最重要，需要防治低血容量、電解質紊亂和高血糖；不斷調整機械通氣參數(shù)以及鎮(zhèn)靜藥、胰島素及血管活性藥的劑量[5]。

3.2 HT維持期：控制中心體溫不波動或輕微波動(最大幅度0．2。0．5 oC)。該期發(fā)生副作用的風險降低，重點應預防長期并發(fā)癥，如院內感染和褥瘡[5]。

3.3 HT復溫期：復溫應緩慢并可控(速率0．2～o．5oC／h)?？焖購蜏乜蓪е?/span>HT的保護性效應部分、甚至全部喪失，還能惡化損傷機制。由于HT后腦血管反應性受損，故復溫后應嚴格維持正常體溫[5]。

4 結論

決定HT成敗的4個關鍵因素有：HT快速誘導使預后更佳；持續(xù)時間取決于損傷嚴重程度及到目標溫度所需時間；復溫速度應緩慢；正確處理及預防副作用[5]。HT是腦保護的一個重大突破。深入了解HT保護性作用機制，認識HT時機體的變化及副作用，是使其有效應用的關鍵所在。目前對HT仍有許多誤解，需要深化基礎和臨床研究以優(yōu)化HT治療，加強推廣。