一、背景介紹：

肝素（heparin）是一種抗凝劑，是由兩種多糖交替連接而成的多聚體，在體內(nèi)外都有抗凝血作用。肝素的藥理作用主要分為4個方面：

1.抗凝血：（1）增強抗凝血酶3與凝血酶的親和力，加速凝血酶的失活；（2）抑制血小板的粘附聚集；（3）增強蛋白c的活性，刺激血管內(nèi)皮細胞釋放抗凝物質(zhì)和纖溶物質(zhì)。

2. 抑制血小板，增加血管壁的通透性，并可調(diào)控血管新生。

3. 具有調(diào)血脂的作用。

4. 可作用于補體系統(tǒng)的多個環(huán)節(jié)，以抑制系統(tǒng)過度激活。與此相關(guān)，肝素還具有抗炎、抗過敏的作用。

按照分子量的大小，肝素可以分為普通肝素和低分子肝素，普通肝素也稱“標(biāo)準(zhǔn)肝素”或“未分級肝素”，平均分子量為15000d（3000-30000d），活性/抗凝血活性的比值為1左右。而低分子肝素的平均分子量為4500d，其抗凝血因子Ⅹa活性的生物利用度是普通肝素的3倍。靜注維持12h，皮下給藥的生物利用度幾乎達100%。每天一次即可，使用方便，活性/抗凝血活性的比值為1.5～4.0，保持了肝素的抗血栓作用而降低了出血的危險。低分子肝素的優(yōu)點是半衰期長、生物利用度高。

目前臨床上普遍使用的低分子肝素主要有低分子肝素鈣和低分子肝素鈉。肝素鈣與肝素鈉作用相似，但肝素鈣皮下注射后不減少細胞間毛細血管的鈣膠質(zhì)，也不改變血管通透性，基本上克服了肝素鈉皮下注射易致出血的副作用。

二、肝素在普通孕婦中的應(yīng)用

懷孕期間的血栓狀態(tài)可能使發(fā)生血栓性事件的風(fēng)險升高3-4倍。因華法林具有致畸性，其他新型抗凝血藥（即新型維生素K拮抗劑）在孕婦當(dāng)中的安全性尚未建立。

肝素是一種預(yù)防孕婦血栓形成的標(biāo)準(zhǔn)方法。雖然缺少臨床證據(jù)證明使用肝素的有效性，但有超過20年的時間，專家均建議使用肝素治療，用以預(yù)防血栓、子癇等。在一些無危險因素的孕婦病例中，抗凝劑被用來預(yù)防凝血或不良妊娠。

2013年的一篇研究[1]《妊娠期靜脈血栓栓塞的抗凝治療：系統(tǒng)評價和meta分析》評估妊娠期發(fā)生急性靜脈血栓栓塞（VTE）的婦女采用肝素抗凝治療后的出血事件風(fēng)險和血栓再發(fā)生率。這篇系統(tǒng)評價納入18項研究（大部分為隊列研究，無隨機對照研究），共計981名妊娠期發(fā)生VTE的婦女患者，其中822名患者使用了低分子肝素（LMWH），159名患者使用普通肝素。結(jié)局指標(biāo)如下：

出血事件：

所有的產(chǎn)前出血：WMD 3.28% (95% CI:2.10-4.72; I2 : 14.6%)；

產(chǎn)后24小時內(nèi)出血：WMD 1.90% (95% CI:0.80–3.60%; I2: 36.8%)；

產(chǎn)前大出血： WMD 1.41% (95% CI:0.60–2.41; I2: 0%）；

產(chǎn)后24小時內(nèi)大出血：WMD (1.2%, 95% CI:0.30–2.50%; I2: 0%;

分娩前的復(fù)發(fā)性靜脈血栓栓塞：WMD 1.97% (95% CI:0.88-3.49% I2: 39.5%)。

因此，這篇研究認(rèn)為，對于普通孕婦而言，肝素對預(yù)防VTE非常有效，出血事件的風(fēng)險在可接受的范圍內(nèi)。

而另一方面，還有研究指出孕期使用肝素可能無益。2014年7月，《柳葉刀》發(fā)表了一篇由渥太華血液科主任馬克羅杰博士領(lǐng)銜的研究[2]，這項關(guān)于孕婦高血栓風(fēng)險的研究顯示低分子肝素的使用可能不能防治凝血障礙。研究共用12年的時間招募了來自5個不同國家的女性，這些人被隨機分配到用或不用肝素組，肝素的用法為500IU每天，一直用到孕20周?；颊呒盎颊弑O(jiān)護者均知情自己所在組的治療情況。研究人員主要監(jiān)測患者發(fā)生嚴(yán)重或早發(fā)型—子癇前期、低出生體重兒、流產(chǎn)或靜脈血栓栓塞的情況。這是一個未設(shè)盲的隨機試驗，對比使用達肝素鈉vs.不使用達肝素鈉對有血栓形成傾向的孕婦的預(yù)防妊娠并發(fā)癥（先兆子癇、早產(chǎn)、胎盤早剝等）的效果研究，并假設(shè)使用達肝素鈉（低分子肝素的一種）可以減少妊娠并發(fā)癥。

該試驗篩選了來自5個國家（美國、加拿大、澳大利亞、英國、法國）的36個護理中心的共3022名孕婦。結(jié)局指標(biāo)有：

（1）主要結(jié)局：復(fù)合指標(biāo)，監(jiān)測患者發(fā)生嚴(yán)重或早發(fā)型—先兆子癇、低出生體重兒、流產(chǎn)或靜脈血栓栓塞的情況。

（2）次要結(jié)局：各類出血事件、分娩后6周的BMI、肝素導(dǎo)致的血小板減少的發(fā)生率等。

研究表明兩組發(fā)生血栓栓塞癥、流產(chǎn)、胎盤介導(dǎo)的妊娠并發(fā)癥的發(fā)生率相似。并且肝素組大出血的發(fā)生率并未增加，但肝素組出現(xiàn)少量出血的風(fēng)險增加。

研究人員說：“雖然我們希望可以證明低分子肝素可以預(yù)防并發(fā)癥，但我們實際上證明了它并沒有幫助?！笔褂酶嗡卮嬖谥T多不良事件，包括注射疼痛、藥品開銷、藥物過敏、出血的風(fēng)險增加。治療高血栓風(fēng)險的孕婦是困難的，不僅僅因為缺少臨床證據(jù)，還有高風(fēng)險患者對于預(yù)防性措施的訴求。

雖然本試驗證明對于大多數(shù)病例低分子肝素并不適用，但對于一些病例他們?nèi)钥赡苁怯幸嫣幍模缈剐牧字C合征，或經(jīng)歷過嚴(yán)重妊娠相關(guān)并發(fā)癥的孕婦。

三、肝素在風(fēng)濕免疫疾病孕婦中的應(yīng)用

具體到患風(fēng)濕免疫疾病的妊娠期婦女：抗磷脂綜合征（APS）與不良妊娠的關(guān)系得到確認(rèn)，而APS的重要的臨床癥狀是血栓形成，因此，肝素在這一類人群當(dāng)中的應(yīng)用也經(jīng)歷了一個認(rèn)知和研究過程。

較早的研究認(rèn)為，肝素（單用或與阿司匹林聯(lián)用）未見到明顯的臨床獲益；之后的研究逐漸肯定了肝素或阿司匹林在此類人群當(dāng)中的有效性，但肝素與阿司匹林聯(lián)用能否帶來更大的收益仍未得到肯定。

不僅如此，在遺傳性血栓形成傾向的患者當(dāng)中，肝素+阿司匹林聯(lián)用也沒有發(fā)現(xiàn)比單用肝素或阿司匹林帶來更多的獲益。

一篇對比肝素+阿司匹林與阿司匹林單用在患APS孕婦當(dāng)中的作用的系統(tǒng)評價和meta分析[3]，評估了這些孕婦的流產(chǎn)率、出血事件、肝素導(dǎo)致的血小板減少、骨質(zhì)疏松的發(fā)生率。

研究結(jié)果顯示，在懷孕早期，使用普通肝素+阿司匹林，確能使APS孕婦獲益，而使用低分子肝素的獲益并不明顯，而低分子肝素沒有顯示出明顯獲益的可能原因有：（1）低分子肝素本身的藥理作用；（2）包含低分子肝素研究的樣本量不足；（3）納入試驗的隨機化過程存在一定問題。

盡管缺乏普通肝素與低分子肝素的頭對頭研究，但本研究可以提供推薦的給藥方案：懷孕前服用阿司匹林81mg/天，每日一次；確認(rèn)懷孕后加用普通肝素5000~10000IU，每日兩次，可以提高胎兒成活率。