作者：張師前

來(lái)源：“張師前”微信號(hào)（Gynecol-Oncol）

　　卵巢惡性腫瘤為婦科常見腫瘤，近年來(lái)盡管采用手術(shù)、化療等綜合治療，其五年生存率仍然徘徊在30％～40％之間，且難望近期內(nèi)有較大改觀。目前對(duì)卵巢惡性腫瘤預(yù)后相關(guān)因素的研究頗多，但尚無(wú)標(biāo)準(zhǔn)的判斷預(yù)測(cè)指標(biāo)。血小板與惡性腫瘤預(yù)后的研究近年倍受關(guān)注，眾多學(xué)者一直致力于探究血小板與惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后的關(guān)系。研究表明18％～60%惡性腫瘤患者合并血小板增多癥，此類現(xiàn)象在晚期惡性腫瘤尤為突出。現(xiàn)就近年有關(guān)血小板與卵巢惡性腫瘤預(yù)后關(guān)系的研究進(jìn)展作一綜述。

　　血小板增多癥與卵巢惡性腫瘤

　　血小板增多癥（thrombocytosis）可見于多種盆腔及盆腔外實(shí)體腫瘤中如卵巢癌、外陰癌、宮頸癌和子宮內(nèi)膜癌。卵巢惡性腫瘤患者血小板計(jì)數(shù)升高者可達(dá)30%～60%，其與CA-125串聯(lián)應(yīng)用可大大提高卵巢惡性腫瘤的確診率，單純血小板計(jì)數(shù)升高還可預(yù)測(cè)潛在的惡性疾病。原發(fā)性卵巢癌患者手術(shù)前血小板計(jì)數(shù)升高者，滿意的腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)后（殘留灶<1.5cm）血小板可明顯降低甚至恢復(fù)正常；如手術(shù)效果不滿意，血小板計(jì)數(shù)則無(wú)明顯回降而持續(xù)在高水平；鞏固化療期間腫瘤無(wú)進(jìn)展或者進(jìn)展緩慢者，血小板計(jì)數(shù)維持在正常范圍；疾病進(jìn)展、轉(zhuǎn)移或二探陽(yáng)性患者血小板計(jì)數(shù)明顯升高，兩者呈正相關(guān)，當(dāng)血小板計(jì)數(shù)界值定為380×10⁹/L時(shí)，其敏感性和特異性可達(dá)到77％及 60％。因此治療前卵巢癌患者的血小板升高程度可作為腫瘤負(fù)荷的標(biāo)志，治療及隨訪過(guò)程中血小板計(jì)數(shù)的改變可預(yù)測(cè)疾病是否進(jìn)展或緩解。復(fù)發(fā)性卵巢癌患者血小板計(jì)數(shù)>300×10⁹/L者可達(dá)55％，合并血小板增多癥者生存期明顯縮短，因此血小板增多癥可作為復(fù)發(fā)性卵巢癌二線化療前評(píng)估預(yù)后的獨(dú)立影響因素。

　　血小板增多癥常被認(rèn)為是伴癌綜合癥，其可能的機(jī)制是腫瘤細(xì)胞分泌刺激促血小板生成的介質(zhì)如IL－6、IL－11、血小板生成激素等。血小板的激活及計(jì)數(shù)增多可以促進(jìn)卵巢惡性腫瘤的發(fā)展，并參與轉(zhuǎn)移過(guò)程。究其原因，一般認(rèn)為血小板包裹腫瘤細(xì)胞使之逃避免疫系統(tǒng)的殺傷，分泌細(xì)胞粘附因子介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞與脈管內(nèi)皮細(xì)胞的粘附，還可以分泌血小板血管通透因子、促進(jìn)前列腺素釋放，增加血管通透性從而助于腫瘤細(xì)胞向血管外的轉(zhuǎn)移。血小板還可以釋放具有有絲分裂活性的生長(zhǎng)因子如血小板衍化生長(zhǎng)因子（plateler-derived growth factor， PDGF）、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β（TGF-β）等，進(jìn)而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)及轉(zhuǎn)移。

　　PDGF及其受體與卵巢惡性腫瘤

　　血小板可分泌多種細(xì)胞因子參與卵巢惡性腫瘤的疾病進(jìn)展與轉(zhuǎn)移。PDGF是較早發(fā)現(xiàn)的多肽生長(zhǎng)因子之一，可以調(diào)節(jié)細(xì)胞的生長(zhǎng)、分裂及分化。之后又相繼發(fā)現(xiàn)了其同源基因如PDGF-α和PDGF-β及其受體（platelet-derived growth factor receptors,PDGFR），組成了配體家族。PDGFR具有酪氨酸激酶活性，位于細(xì)胞膜表面可以特異性的與PDGF結(jié)合。

　　酪氨酸蛋白激酶是一類催化ATP的Υ－磷酸使之轉(zhuǎn)移至蛋白質(zhì)酪氨酸殘基上的激酶，能催化多種底物蛋白質(zhì)酪氨酸殘基的磷酸化，在細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖、轉(zhuǎn)化中具有重要作用。酪氨酸激酶抑制劑能夠特異性地阻斷癌蛋白Bcr-Abl，可以作為常規(guī)化學(xué)治療的替代療法，目前已有效應(yīng)用于治療慢性髓性白血病、胃腸道間質(zhì)瘤等。某些卵巢惡性腫瘤患者對(duì)常規(guī)化療產(chǎn)生耐藥，旨在尋找一種可能有效的替代治療，學(xué)者們開始關(guān)注PDGF及PDGFR，并深入探討其與卵巢惡性腫瘤治療及預(yù)后關(guān)系。

　　PDGF及其受體的結(jié)構(gòu)

　　PDGF是一種重要的促有絲分裂劑和化學(xué)誘導(dǎo)劑，相對(duì)分子質(zhì)量約為（28～35）×10³（28～35kD）的陽(yáng)離子糖蛋白，其由骨髓巨核細(xì)胞合成儲(chǔ)存于血小板α顆粒內(nèi)，也可由成纖維細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞（VEC）、平滑肌細(xì)胞（SMC）、單核巨噬細(xì)胞及多種腫瘤轉(zhuǎn)化細(xì)胞產(chǎn)生和釋放。PDGF是由二巰基結(jié)合的二聚蛋白，含有A和B兩個(gè)亞基，分別由位于第7號(hào)和第22號(hào)染色體上的基因編碼，其中人的PDGF－B鏈與C-sis原癌基因表達(dá)產(chǎn)物在氨基酸順序上有高度同源性和相同免疫源性。

　　PDGFR為相對(duì)分子量180×10³（180kD）的單鏈膜糖蛋白，可分為胞外配體結(jié)合區(qū)、跨膜區(qū)、胞內(nèi)近膜區(qū)和酪氨酸激酶區(qū)，含有α和β兩種亞基，分別由第4、5號(hào)染色體上的基因編碼。PDGFR的α亞基可以特異性的與PDGF的A鏈和B鏈結(jié)合，β亞基只與B鏈結(jié)合。除了間質(zhì)細(xì)胞外，內(nèi)皮細(xì)胞、上皮細(xì)胞及體外培養(yǎng)的許多腫瘤細(xì)胞株中均有PDGFR的表達(dá)。PDGFRβ鏈屬于免疫球蛋白超家族成員，與c-fos(CSF-1受體)和c-kit(SCF受體)有高度的同源性。

　　PDGF及其受體的生物學(xué)活性及其作用機(jī)制

　　PDGF具有致有絲分裂及趨化活性，生物學(xué)特性主要有5個(gè)方面：⑴ 促細(xì)胞分裂效應(yīng)。與生長(zhǎng)調(diào)節(jié)素協(xié)同作用于細(xì)胞周期，刺激DNA合成和細(xì)胞分裂。PDGF可使細(xì)胞由G0期進(jìn)入細(xì)胞周期，生長(zhǎng)調(diào)節(jié)素（somatomedin）使G1期細(xì)胞迅速進(jìn)入S期，開始DNA復(fù)制及有絲分裂。從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)并促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞增殖，促進(jìn)腫瘤血管形成，進(jìn)而促進(jìn)腫瘤組織生長(zhǎng)；⑵ 特異性刺激成纖維細(xì)胞合成Ⅴ型膠原，并調(diào)節(jié)Ⅲ型膠原的合成，促進(jìn)膠原合成；⑶ 具有收縮血管效應(yīng)，活性大于血管緊張素Ⅱ；⑷ 促進(jìn)細(xì)胞移行和活化巨噬細(xì)胞及血小板。

　　PDGF主要是特異性地結(jié)合于受體發(fā)揮生物學(xué)作用。PDGF受體具有酪氨酸蛋白激酶活性。PDGF與受體結(jié)合后，PDGF受體酪氨酸激酶活性區(qū)發(fā)生自身磷酸化，產(chǎn)生構(gòu)象變化，與具有SH2結(jié)構(gòu)域的底物如PI-3-K、細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶（EPK）、PLC、酪氨酸酶及crb2、shc、shb等結(jié)合，使核蛋白體的絲氨酸和蘇氨酸（Ser/Thr）殘基磷酸化，作用于核內(nèi)蛋白轉(zhuǎn)錄因子、癌基因fos、jun、myc等編碼的蛋白質(zhì)，使DNA的活性轉(zhuǎn)錄區(qū)參與基因表達(dá)的調(diào)控，或增加拓?fù)洚悩?gòu)酶活力以改變細(xì)胞RNA含量，使細(xì)胞發(fā)生一系列表型改變、生長(zhǎng)和分裂。此外，PDGF也可激活c-fos、c-jun、c-myc等一系列原癌基因，使轉(zhuǎn)錄因子表達(dá)增強(qiáng)，從而在轉(zhuǎn)錄水平上調(diào)節(jié)基因的表達(dá)。PDGF還可與其他細(xì)胞因子相互作用，形成復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)，共同調(diào)節(jié)細(xì)胞的增殖和分化。

　　PDGF及其受體與卵巢惡性腫瘤的預(yù)后

　　PDGF及其受體在正常及卵巢癌組織中均可表達(dá)，但組織分級(jí)不同其表達(dá)率各異。Schmandt等對(duì)52例卵巢漿液性癌（其中21例為高分化， 31例為低分化）及14例正常卵巢組織中PDGFR-β進(jìn)行免疫組化檢測(cè)。發(fā)現(xiàn)PDGF-β在正常卵巢上皮組織表達(dá)率為93％，癌組織總表達(dá)率為81％，組織分化越差，其表達(dá)率相應(yīng)增高。

　　體外研究表明，卵巢癌細(xì)胞的血管生成受PDGF的調(diào)節(jié)，不同組織類型對(duì)血管生成因子的反應(yīng)性不同，PDGF誘發(fā)的血管生成在卵巢漿液性囊腺癌的轉(zhuǎn)移及疾病的進(jìn)展過(guò)程中起主要作用。Tsukagoshi等發(fā)現(xiàn)，體外培養(yǎng)SHIN-3和HRA漿液性卵巢癌株P(guān)DGF呈高表達(dá)，而KK透明細(xì)胞癌株低表達(dá)。給負(fù)荷SHIN-3和HRA腫瘤細(xì)胞株小鼠喂養(yǎng)PDGF的特異拮抗劑，發(fā)現(xiàn)移植腫瘤的血管生成明顯受抑。

　　PDGF及其受體與臨床分期的關(guān)系亦倍受重視。Y.Watanabedeng應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附實(shí)驗(yàn)的方法研究發(fā)現(xiàn)原發(fā)性卵巢癌組織中PDGF的表達(dá)明顯高于正常卵巢組織，臨床分期期別越高PDGF的表達(dá)越顯著，Ⅲ期和Ⅴ期患者最為明顯。盆腹腔內(nèi)原發(fā)及轉(zhuǎn)移灶、盆腔及腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者亦呈高表達(dá)狀態(tài)。該研究還發(fā)現(xiàn)PDGF的表達(dá)似乎與腫瘤組織的分化程度、腹腔轉(zhuǎn)移灶的最大徑線、腹水中是否找到腫瘤細(xì)胞無(wú)關(guān)。Ⅲ期患者中PDGF的表達(dá)與腫瘤復(fù)發(fā)明顯相關(guān)。研究表明原發(fā)腫瘤組織中PDGF的表達(dá)與否可以預(yù)測(cè)疾病的進(jìn)展及復(fù)發(fā)。PDGF及受體表達(dá)與組織病理類型有相關(guān)性，粘液性囊腺癌中的表達(dá)明顯低于漿液性卵巢癌。

　　Suzuki等檢測(cè)卵巢正常組織、良性病變及惡性腫瘤組織和淋巴結(jié)中PDGFR的活性。發(fā)現(xiàn)卵巢癌、卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫及良性卵巢腫瘤組織中PDGFR的活性均明顯高于正常卵巢組織。正常淋巴結(jié)及有癌細(xì)胞浸潤(rùn)的淋巴結(jié)中PDGFR的活性均處于高水平。卵巢癌不同組織類型中PDGFR的表達(dá)也不盡一致，黏液性囊腺癌組織中的活性顯著低于漿液型、子宮內(nèi)膜樣及透明細(xì)胞腺癌，PDGFR活性增加提示卵巢惡性腫瘤的生長(zhǎng)。

　　綜上所述，血小板增多癥是預(yù)測(cè)卵巢癌預(yù)后的因素之一，尤其可作為復(fù)發(fā)性卵巢癌二線化療前評(píng)估預(yù)后的獨(dú)立影響因素。PDGF及其受體與卵巢惡性腫瘤的疾病進(jìn)展中起主要作用，并與預(yù)后有一定的相關(guān)性，其表達(dá)與否可以預(yù)測(cè)疾病的進(jìn)展及復(fù)發(fā)。鑒于具有酪氨酸激酶活性的PDGFR在晚期卵巢惡性腫瘤組織中的高表達(dá)，PDGFR有望成為卵巢癌治療的新靶點(diǎn)，其可行性及療效尚需深入的基礎(chǔ)及臨床研究。