脂肪酸代謝

一、脂肪酸的氧化分解

脂肪酸在有充足氧供給的情況下，可氧化分解為CO2和H2O，釋放大量能量，因此脂肪酸是機體主要能量來源之一。肝和肌肉是進行脂肪酸氧化最活躍的組織，其最主要的氧化形式是β-氧化。

(一)脂肪酸的β-氧化過程

此過程可分為活化，轉(zhuǎn)移，β-氧化共三個階段。

1.脂肪酸的活化

和葡萄糖一樣，脂肪酸參加代謝前也先要活化。其活化形式是硫酯：脂肪酰CoA，催化脂肪酸活化的酶是脂酰CoA合成酶(acyl CoA synthetase)。

活化后生成的脂酰CoA極性增強，易溶于水；分子中有高能鍵、性質(zhì)活潑；是酶的特異底物，與酶的親和力大，因此更容易參加反應(yīng)。

脂酰CoA合成酶又稱硫激酶，分布在胞漿中、線粒體膜和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上。胞漿中的硫激酶催化

中短鏈脂肪酸活化；內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上的酶活化長鏈脂肪酸，生成脂酰CoA，然后進入內(nèi)質(zhì)網(wǎng)用于甘油三酯合成；而線粒體膜上的酶活化的長鏈脂酰CoA，進入線粒體進入β-氧化。

2.脂酰CoA進入線粒體：催化脂肪酸β-氧化的酶系在線粒體基質(zhì)中，但長鏈脂酰CoA不能自由通過線粒體內(nèi)膜，要進入線粒體基質(zhì)就需要載體轉(zhuǎn)運，這一載體就是肉毒堿(carnitine)，即3－羥－4－三甲氨基丁酸。

長鏈脂肪酰CoA和肉毒堿反應(yīng)，生成輔酶A和脂酰肉毒堿，脂肪?；c肉毒堿的3羥基通過酯鍵相連接。

催化此反應(yīng)的酶為肉毒堿脂酰轉(zhuǎn)移酶(carnitine acyl transferase)。線粒體內(nèi)膜的內(nèi)外兩側(cè)均有此酶，系同工酶，分別稱為肉毒堿脂酰轉(zhuǎn)移酶I和肉毒堿脂酰轉(zhuǎn)移酶Ⅱ。酶Ⅰ使胞漿的脂酰CoA轉(zhuǎn)化為輔酶A和脂肪酰肉毒堿，后者進入線粒體內(nèi)膜。位于線粒體內(nèi)膜內(nèi)側(cè)的酶Ⅱ又使脂肪酰肉毒堿轉(zhuǎn)化成肉毒堿和脂酰CoA，肉毒堿重新發(fā)揮其載體功能，脂酰CoA則進入線粒體基質(zhì)，成為脂肪酸β-氧化酶系的底物(圖1)。

圖1　肉毒堿參與脂酰輔酶A轉(zhuǎn)入線粒體示意圖

酶Ⅰ：位于線粒體內(nèi)膜外側(cè)的肉毒堿脂酰轉(zhuǎn)移酶　

酶Ⅱ：位于線粒體內(nèi)膜內(nèi)側(cè)的肉毒堿脂酰轉(zhuǎn)移酶

長鏈脂酰CoA進入線粒體的速度受到肉毒堿脂酰轉(zhuǎn)移酶Ⅰ和酶Ⅱ的調(diào)節(jié)，酶Ⅰ受丙二酰CoA抑制，酶Ⅱ受胰島素抑制。丙二酰CoA是合成脂肪酸的原料，胰島素通過誘導乙酰CoA羧化酶的合成使丙二酰CoA濃度增加，進而抑制酶Ⅰ?？梢钥闯鲆葝u素對肉毒堿脂酰轉(zhuǎn)移酶Ⅰ和酶Ⅱ有間接或直接抑制作用。饑餓或禁食時胰島素分泌減少，肉毒堿脂酰轉(zhuǎn)移酶Ⅰ和酶Ⅱ活性增高，轉(zhuǎn)移的長鏈脂肪酸進入線粒體氧化供能。

3.β-氧化的反應(yīng)過程：脂酰CoA在線粒體基質(zhì)中進入β氧化要經(jīng)過四步反應(yīng)，即脫氫、加水、再脫氫和硫解，生成一分子乙酰CoA和一個少兩個碳的新的脂酰CoA。

第一步脫氫(dehydrogenation)反應(yīng)由脂酰CoA脫氫酶活化，輔基為FAD，脂酰CoA在α和β碳原子上各脫去一個氫原子生成具有反式雙鍵的α、β-烯脂肪酰輔酶A。

第二步加水（hydration)反應(yīng)由烯酰CoA水合酶催化，生成具有L-構(gòu)型的β-羥脂酰CoA。

第三步脫氫反應(yīng)是在β－羥脂肪酰CoA脫飴酶（輔酶為NAD+）催化下，β-羥脂肪酰CoA脫氫生成β酮脂酰CoA。

第四步硫解（thiolysis)反應(yīng)由β－酮硫解酶催化，β－酮酯酰CoA在α和β碳原子之間斷鏈，加上一分子輔酶A生成乙酰CoA和一個少兩個碳原子的脂酰CoA。

上述四步反應(yīng)與TCA循環(huán)中由琥珀酸經(jīng)延胡索酸、蘋果酸生成草酰乙酸的過程相似，只是β-氧化的第四步反應(yīng)是硫解，而草酰乙酸的下一步反應(yīng)是與乙酰CoA縮合生成檸檬酸。

長鏈脂酰CoA經(jīng)上面一次循環(huán)，碳鏈減少兩個碳原子，生成一分子乙酰CoA，多次重復上面的循環(huán)，就會逐步生成乙酰CoA。

從上述可以看出脂肪酸的β-氧化過程具有以下特點。首先要將脂肪酸活化生成脂酰CoA，這是一個耗能過程。中、短鏈脂肪酸不需載體可直拉進入線粒體，而長鏈脂酰CoA需要肉毒堿轉(zhuǎn)運。β-氧化反應(yīng)在線粒體內(nèi)進行，因此沒有線粒體的紅細胞不能氧化脂肪酸供能。β-氧化過程中有FADH2和NADH+H+生成，這些氫要經(jīng)呼吸鏈傳遞給氧生成水，需要氧參加，乙酰CoA的氧化也需要氧。因此，β-氧化是絕對需氧的過程。

脂肪酸β-氧化的整個過程可用下圖(圖2)表示：



圖2　脂肪酸β氧化反應(yīng)過程

(二)脂肪酸β-氧化的生理意義

脂肪酸β-氧化是體內(nèi)脂肪酸分解的主要途徑，脂肪酸氧化可以供應(yīng)機體所需要的大量能量，以十八個碳原子的飽和脂肪酸硬脂酸為例，其β-氧化的總反應(yīng)為：

CH3(CH2)15COSCoA+8NAD++*CoASH+8H2O——→9CH3COSCoA+8FADH2+8NADH+8H+

8分子FADH2提供8×2=16分子ATP，8分子NADH+H+提供8×3=24分子ATP，9分子乙酰CoA完全氧化提供9×12=108個分子ATP，因此一克分子硬脂酸完全氧化生成CO2和H2O，共提供148克分子ATP。硬脂酸的活化過程消耗2克分子ATP，所以一克分子硬脂酸完全氧化可凈生成146克分子ATP。一克分子葡萄糖完全氧化可生成38分子ATP。三克分子葡萄糖所含碳原子數(shù)與一克分子硬脂酸相同，前者可提供114克分子ATP，后者可提供146克分子ATP?？梢娫谔荚訑?shù)相同的情況下脂肪酸能提供更多的能量。脂肪酸氧化時釋放出來的能量約有40%為機體利用合成高能化合物，其余60%以熱的形式釋出，熱效率為40%，說明人體能很有效地利用脂肪酸氧化所提供的能量。

脂肪酸β-氧化也是脂肪酸的改造過程，人體所需要的脂肪酸鏈的長短不同，通過β-氧化可將長鏈脂肪酸改造成長度適宜的脂肪酸，供機體代謝所需。

脂肪酸β-氧化過程中生成的乙酰CoA是一種十分重要的中間化合物，乙酰CoA除能進入三羧酸循環(huán)氧化供能外，還是許多重要化合物合成的原料，如酮體、膽固醇和類固醇化合物。

(三)脂肪酸的特殊氧化形式

1.丙酸的氧化：人體內(nèi)和膳食中含極少量的奇數(shù)碳原子脂肪酸，經(jīng)過β-氧化除生成乙酰CoA外還生成一分子丙酰CoA，某些氨基酸如異亮氨酸、蛋氨酸和蘇氨酸的分解代謝過程中有丙酰CoA生成，膽汁酸生成過程中亦產(chǎn)生丙酰CoA。丙酰CoA經(jīng)過羧化反應(yīng)和分子內(nèi)重排，可轉(zhuǎn)變生成琥珀酰CoA，可進一步氧化分解，也可經(jīng)草酰乙酸異生成糖，反應(yīng)過程見下圖。

甲基丙二酰CoA變位酶的輔酶是5′－脫氧腺苷B12(5′dAB12)，維生素B12缺乏或5′－dAB12生成障礙均影響變位酶活性，使甲基丙二酰CoA堆積。結(jié)果，一方面甲基丙二酰CoA脫去輔酶A，生成甲基丙二酸引起血中甲基丙二酸含量增高(甲基丙二酸血癥)，并從尿中排出體外(24小時排出量大于4mg時稱為甲基丙二酸尿癥)。另一方面又引起丙酰CoA濃度增高，可參與神經(jīng)髓鞘脂類合成，生成異常脂肪酸(十五碳、十七碳和十九碳脂肪酸)，引起神經(jīng)髓鞘脫落、神經(jīng)變性(臨床上稱為亞急性合并變性癥)。

2.ω-氧化：脂肪酸的ω-氧化是在肝微粒體中進行，由加單氧酶催化的。首先是脂肪酸的ω碳原子羥化生成ω-羧脂肪酸，再經(jīng)ω醛脂肪酸生成α、ω-二羧酸，然后在α-端或ω-端活化，進入線粒體進入β-氧化，最后生成琥珀酰CoA。

3.α-氧化：脂肪酸在微粒體中由加單氧酶和脫羧酶催化生成α-羥脂肪酸或少一個碳原子的脂肪酸的過程稱為脂肪酸的α-氧化。長鏈脂肪酸由加單氧酶催化、由抗壞血酸或四氫葉酸作供氫體在O2和Fe2+參與下生成α-羥脂肪酸，這是腦苷脂和硫脂的重要成分，α-羥脂肪酸繼續(xù)氧化脫羧就生成奇數(shù)碳原子脂肪酸。α-氧化障礙者不能氧化植烷酸(phytanic acid,3、7、11、15-四甲基十六烷酸)。牛奶和動物脂肪中均有此成分，在人體內(nèi)大量堆積便引起Refsum氏病。α-氧化主要在腦組織內(nèi)發(fā)生，因而α-氧化障礙多引起神經(jīng)癥狀。

4.不飽和脂肪酸(unsaturated fatty acid)的氧化：人體內(nèi)約有1/2以上的脂肪酸是不飽和脂肪酸，食物中也含有不飽和脂肪酸。這些不飽和脂肪酸的雙鍵都是順式的，它們活化后進入β-氧化時，生成3順烯脂酰CoA，此時需要順3反2異構(gòu)酶催化使其生成2反烯脂酰CoA以便進一步反應(yīng)。2反烯脂酰CoA加水后生成Dβ-羥脂酰CoA，需要β-羥脂酰CoA差向異構(gòu)酶催化，使其由D構(gòu)型轉(zhuǎn)變成L構(gòu)型，以便再進行脫氧反應(yīng)(只有Lβ-羥脂酰CoA才能作為β-羥脂酰CoA脫氫酶的底物)。

不飽和脂肪酸完全氧化生成CO2和H2O時提供的ATP少于相同碳原子數(shù)的飽和脂肪酸。

(四)酮體的生成與利用

酮體(acetone bodies)是脂肪酸在肝臟進行正常分解代謝所生成的特殊中間產(chǎn)物，包括有乙酰乙酸(acetoacetic acid約占30%)，β-羥丁酸(βhydroxybutyric acid約占70%)和極少量的丙酮(acetone)。正常人血液中酮體含量極少(約為0.8?.0mg/dl,0.22mM)，這是人體利用脂肪氧化供能的正?，F(xiàn)象。但在某些生理情況(饑餓、禁食)或病理情況下(如糖尿病)，糖的來源或氧化供能障礙，脂動員增強，脂肪酸就成了人體的主要供能物質(zhì)。若肝中合成酮體的量超過肝外組織利用酮體的能力，二者之間失去平衡，血中濃度就會過高，導致酮血癥(acetonemia)和酮尿癥(acetonuria)。乙酰乙酸和β-羥丁酸都是酸性物質(zhì)，因此酮體在體內(nèi)大量堆積還會引起酸中毒。

1.酮體的生成過程：

酮體是在肝細胞線粒體中生成的，其生成原料是脂肪酸β-氧化生成的乙酰CoA。首先是二分子乙酰CoA在硫解酶作用下脫去一分子輔酶A，生成乙酰乙酰CoA。

在3－羥－3－甲基戊二酰CoA(hydroxy methyl glutarylCoA,HMGCoA)合成酶催化下，乙酰乙酰CoA再與一分子乙酰CoA反應(yīng)，生成HMGCoA，并釋放出一分子輔酶。這一步反應(yīng)是酮體生成的限速步驟。

HMG-CoA裂解酶催化HMG-CoA生成乙酰乙酸和乙酰CoA，后者可再用于酮體的合成。

線粒體中的β－羥丁酸脫氫酶催化乙酰乙酸加氫還原（NADH+H+作供氫體），生成β-羥丁酸，此還原速度決定于線粒體中[NADH+H+]/[NAD+]的比值，少量乙棧酸可自行脫羧生成丙酮。

上述酮體生成過程實際上是一個循環(huán)過程，又稱為雷寧循環(huán)(lynen cycle)，兩個分子乙酰CoA通過此循環(huán)生成一分子乙酰乙酸(見圖3)。

圖3　肝臟內(nèi)酮體的生成

酮體生成后迅速透過肝線粒體膜和細胞膜進入血液，轉(zhuǎn)運至肝外組織利用。

2.酮體的利用過程

骨骼肌、心肌和腎臟中有琥珀酰CoA轉(zhuǎn)硫酶(succinylCoA thiophorase)，在琥珀酰CoA存在時，此酶催化乙酰乙酸活化生成乙酰乙酰CoA。

心肌、腎臟和腦中還有硫激酶，在有ATP和輔酶T存在時，此酶催化乙?；峄罨梢阴Ｒ阴oA。

經(jīng)上述兩種酶催化生成的乙酰乙酰CoA在硫解酶作用下，分解成兩分子乙酰CoA，乙酰CoA主要進入三羧酸循環(huán)氧化分解。

丙酮除隨尿排出外，有一部分直接從肺呼出，代謝上不占重要地位，肝外組織利用乙酰乙酸和β-羥丁酸的過程可用下圖表示(圖4)。



圖4　酮體利用過程

肝細胞中沒有琥珀酰CoA轉(zhuǎn)硫酶和乙酰乙酸硫激酶，所以肝細胞不能利用酮體。

肝外組織利用酮體的量與動脈血中酮體濃度成正比，自中酮體濃度達70mg/dl時，肝外組織的利用能力達到飽和。腎酮閾亦為70mg/dl，血中酮體濃度超過此值，酮體經(jīng)腎小球的濾過量超過腎小管的重吸收能力，出現(xiàn)酮尿癥。腦組織利用酮體的能力與血糖水平有關(guān)，只有血糖水平降低時才利用酮體。

酮體的生成和利用過程可用下圖表示(圖5)。

圖5　酮體的生成和利用

3.酮體生成的意義

(1)酮體易運輸：長鏈脂肪酸穿過線粒體內(nèi)膜需要載體肉毒堿轉(zhuǎn)運，脂肪酸在血中轉(zhuǎn)運需要與白蛋白結(jié)合生成脂酸白蛋白，而酮體通過線粒體內(nèi)膜以及在血中轉(zhuǎn)運并不需要載體。

(2)易利用：脂肪酸活化后進入β-氧化，每經(jīng)4步反應(yīng)才能生成一分子乙酰CoA，而乙酰乙酸活化后只需一步反應(yīng)就可以生成兩分子乙酰CoA，β-羥丁酸的利用只比乙酰乙酸多一步氧化反應(yīng)。因此，可以把酮體看作是脂肪酸在肝臟加工生成的半成品。

(3)節(jié)省葡萄糖供腦和紅細胞利用：肝外組織利用酮體會生成大量的乙酰CoA，大量乙酰CoA

抑制丙酮酸脫氫酶系活性，限制糖的利用。同時乙酰CoA還能激活丙酮酸羧化酶，促進糖異生。肝外組織利用酮體氧化供能，就減少了對葡萄糖的需求，以保證腦組織、紅細胞對葡萄糖的需要。腦組織不能利用長鏈脂肪酸，但在饑餓時可利用酮體供能，饑餓5?周時酮體供能可多達70%。

(4)肌肉組織利用酮體，可以抑制肌肉蛋白質(zhì)的分解，防止蛋白質(zhì)過多消耗，其作用機理尚不清楚。

(5)酮體生成增多常見于饑餓、妊娠中毒癥、糖尿病等情況下。低糖高脂飲食也可使酮體生成增多。

二、脂肪酸的合成

人體內(nèi)的脂肪酸大部分來源于食物，為外源性脂肪酸，在體內(nèi)可通過改造加工被人體利用。同時機體還可以利用糖和蛋白轉(zhuǎn)變?yōu)橹舅岱Q為內(nèi)源性脂肪酸，用于甘油三酯的生成，貯存能量。合成脂肪酸的主要器官是肝臟和哺乳期乳腺，另外脂肪組織、腎臟、小腸均可以合成脂肪酸，合成脂肪酸的直接原料是乙酰CoA，消耗ATP和NADPH，首先生成十六碳的軟脂酸，經(jīng)過加工生成人體各種脂肪酸，合成在細胞質(zhì)中進行。

(一)軟脂酸的生成

脂肪酸的合成首先由乙酰CoA開始合成，產(chǎn)物是十六碳的飽和脂肪酸即軟酯酸(palmitoleic acid)。

1.乙酰CoA的轉(zhuǎn)移

乙酰CoA可由糖氧化分解或由脂肪酸、酮體和蛋白分解生成，生成乙酰CoA的反應(yīng)均發(fā)生在線粒體中，而脂肪酸的合成部位是胞漿，因此乙酰CoA必須由線粒體轉(zhuǎn)運至胞漿。但是乙酰CoA不能自由通過線粒體膜，需要通過一個稱為檸檬酸丙酮酸循環(huán)(citrate pyruvate cycle)來完成乙酰CoA由線粒體到胞漿的轉(zhuǎn)移。首先在線粒體內(nèi)，乙酰CoA與草酰乙酸經(jīng)檸檬酸合成酶催化，縮合生成檸檬酸，再由線粒體內(nèi)膜上相應(yīng)載體協(xié)助進入胞液，在胞液內(nèi)存在的檸檬酸裂解酶(citrate lyase)可使檸檬酸裂解產(chǎn)生乙酰CoA及草酰乙酸。前者即可用于生成脂肪酸，后者可返回線粒體補充合成檸檬酸時的消耗。但草酰乙酸也不能自由通透線粒體內(nèi)膜，故必須先經(jīng)蘋果酸脫氫酶催化，還原成蘋果酸再經(jīng)線粒體內(nèi)膜上的載體轉(zhuǎn)運入線粒體，經(jīng)氧化后補充草酰乙酸。也可在蘋果酸酶作用下，氧化脫羧生成丙酮酸，同時伴有NADPH的生成。丙酮酸可經(jīng)內(nèi)膜載體被轉(zhuǎn)運入線粒體內(nèi)，此時丙酮酸可再羧化轉(zhuǎn)變?yōu)椴蒗Ｒ宜帷Ｃ拷?jīng)檸檬酸丙酮酸循環(huán)一次，可使一分子乙酸CoA由線粒體進入胞液，同時消耗兩分子ATP，還為機體提供了NADPH以補充合成反應(yīng)的需要(見圖6)。



圖6　檸檬酸-丙酮酸循環(huán)

2.丙二酰CoA的生成

乙酰CoA由乙酰CoA羧化酶(acetyl CoA carboxylase)催化轉(zhuǎn)變成丙二酰CoA(或稱丙二酸單酰CoA)反應(yīng)如下：

乙酰CoA羧化酶存在于胞液中，其輔基為生物素，在反應(yīng)過程中起到攜帶和轉(zhuǎn)移羧基的作用。該反應(yīng)機理類似于其他依賴生物素的羧化反應(yīng)，如催化丙酮酸羧化成為草酰乙酸的反應(yīng)等。

圖7　原核生物脂肪酸合成酶復合物生成軟脂酸(16：0)

由乙酰CoA羧化酶催化的反應(yīng)為脂肪酸合成過程中的限速步驟。此酶為一別構(gòu)酶，在變構(gòu)效應(yīng)劑的作用下，其無活性的單體與有活性的多聚體(由10?0個單體呈線狀排列)之間可以互變。檸檬酸與異檸檬酸可促進單體聚合成多聚體，增強酶活性，而長鏈脂肪酸可加速解聚，從而抑制該酶活性。乙酰CoA羧化酶還可通過依賴于cAMP的磷酸化及去磷酸化修飾來調(diào)節(jié)酶活性。此酶經(jīng)磷酸化后活性喪失，如胰高血糖素及腎上腺素等能促進這種磷酸化作用，從而抑制脂肪酸合成；而胰島素則能促進酶的去磷酸化作用，故可增強乙酰CoA羧化酶活性，加速脂肪酸合成。

同時乙酰CoA羧化酶也是誘導酶，長期高糖低脂飲食能誘導此酶生成，促進脂肪酸合成；反之，高脂低糖飲食能抑制此酶合成，降低脂肪酸的生成。

3.軟脂酸的生成

軟脂酸的合成實際上是一個重復循環(huán)的過程，由1分子乙酰CoA與7分子丙二酰CoA經(jīng)轉(zhuǎn)移、縮合、加氫、脫水和再加氫重復過程，每一次使碳鏈延長兩個碳，共7次重復，最終生成含十六碳的軟脂酸(圖7)。

在原核生物(如大腸桿菌中)催化此反應(yīng)的酶是一個由7種不同功能的酶與一種酰基載體蛋白(acyl carrier protein，ACP)聚合成的復合體。在真核生物催化此反應(yīng)是一種含有雙亞基的酶，每個亞基有7個不同催化功能的結(jié)構(gòu)區(qū)和一個相當于ACP的結(jié)構(gòu)區(qū)，因此這是一種具有多種功能的酶。

脂肪酸合成需消耗ATP和NADPH+H+,NADPH主要來源于葡萄糖分解的磷酸戊糖途徑。此外，蘋果酸氧化脫羧也可產(chǎn)生少量NADPH。

脂肪酸合成過程不是β-氧化的逆過程，它們反應(yīng)的組織，細胞定位，轉(zhuǎn)移載體，?；d體，限速酶，激活劑，抑制劑，供氫體和受氫體以及反應(yīng)底物與產(chǎn)物均不相同(表1)。

表1　脂肪酸合成和分解的比較

(二)其它脂肪酸的生成

人體內(nèi)不僅有軟脂酸，還有碳鏈長短不等的其它脂肪酸，也有各種不飽和脂肪酸，除營養(yǎng)必需脂肪酸依賴食物供應(yīng)外，其它脂肪酸均可由軟脂酸在細胞內(nèi)加工改造而成。

1.碳鏈的延長和縮短

脂肪酸碳鏈的縮短在線粒體中經(jīng)β-氧化完成，經(jīng)過一次β-氧化循環(huán)就可以減少兩個碳原子。

脂肪酸碳鏈的延長可在滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和線粒體中經(jīng)脂肪酸延長酶體系催化完成。

在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，軟脂酸延長是以丙二酰CoA為二碳單位的供體，由NADPH+H+供氫，亦經(jīng)縮合脫羧、還原等過程延長碳鏈，與胞液中脂肪酸合成過程基本相同。但催化反應(yīng)的酶體系不同，其脂肪?；皇且訟CP為載體，而是與輔酶A相連參加反應(yīng)。除腦組織外一般以合成硬脂酸(18C)為主，腦組織因含其他酶，故可延長至24碳的脂肪酸，供腦中脂類代謝需要。

在線粒體，軟脂酸經(jīng)線粒體脂肪酸延長酶體系作用，與乙酰CoA縮合逐步延長碳鏈，其過程與脂肪酸β氧化逆行反應(yīng)相似，僅烯脂酰CoA還原酶的輔酶為NADPH+H+與β氧化過程不同。通過此種方式一般可延長脂肪酸碳鏈至24或26碳，但以硬脂酸最多。

2.脂肪酸脫飽和

人和動物組織含有的不飽和脂肪酸主要為軟油酸(16：1△9)、油酸(18：1△9)、亞油酸(18：2△9，12)、亞麻酸(18：3△9，12，15)、花生四烯酸(20：4△5，8，11，14)等。其中最普通的單不飽和脂肪酸棗軟油酸和油酸可由相應(yīng)的脂肪酸活化后經(jīng)去飽和酶(acylCoAdesaturase)催化脫氫生成。這類酶存在于滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，屬混合功能氧化酶(見肝臟代謝章)。因該酶只催化在△9形成雙鍵，而不能在C10與末端甲基之間形成雙鍵，故亞油酸(linoleate)、亞麻酸(linolenate)及花生四烯酸(arachidonate)在體內(nèi)不能合成或合成不足。但它們又是機體不可缺少的，所以必須由食物供給，因此，稱之為必需脂肪酸(essential fatty acid)。植物組織含有可以在C10與末端甲基間形成雙鍵(即ω3和ω6)的去飽和酶，能合成以上3種多不飽和脂肪酸。當食入亞油酸后，在動物體內(nèi)經(jīng)碳鏈加長及去飽和后，可生成花生四烯酸。

(三)脂肪酸合成的調(diào)節(jié)

乙酰CoA羧化酶催化的反應(yīng)是脂肪酸合成的限速步驟，很多因素都可影響此酶活性，從而使脂肪酸合成速度改變。脂肪酸合成過程中其他酶，如脂肪酸合成酶、檸檬酸裂解酶等亦可被調(diào)節(jié)。

1.代謝物的調(diào)節(jié)

在高脂膳食后，或因饑餓導致脂肪動員加強時，細胞內(nèi)軟脂酰CoA增多，可反饋抑制乙酰CoA羧化酶，從而抑制體內(nèi)脂肪酸合成。而進食糖類，糖代謝加強時，由糖氧化及磷酸戊糖循環(huán)提供的乙酰CoA及NADPH增多，這些合成脂肪酸的原料的增多有利于脂肪酸的合成。此外，糖氧化加強的結(jié)果，使細胞內(nèi)ATP增多，進而抑制異檸檬酸脫氫酶，造成異檸檬酸及檸檬酸堆積，在線粒體內(nèi)膜的相應(yīng)載體協(xié)助下，由線粒體轉(zhuǎn)入胞液，可以別構(gòu)激活乙酰CoA羧化酶。同時本身也可裂解釋放乙酰CoA，增加脂肪酸合成的原料，使脂肪酸合成增加。

2.激素的調(diào)節(jié)

胰島素、胰高血糖素、腎上腺素及生長素等均參與對脂肪酸合成的調(diào)節(jié)。

胰島素能誘導乙酰CoA羧化酶、脂肪酸合成酶及檸檬酸裂解酶的合成，從而促進脂肪酸的合成。此外，還可通過促進乙酰CoA羧化酶的去磷酸化而使酶活性增強，也使脂肪酸合成加速。

胰高血糖素等可通過增加cAMP，致使乙酰CoA羧化酶磷酸化而降低活性，因此抑制脂肪酸的合成。此外，胰高血糖素也抑制甘油三酯合成，從而增加長鏈脂酰CoA對乙酰CoA羧化酶的反饋抑制，亦使脂肪酸合成被抑制。

(四)前列腺素、血栓素及白三烯

前列腺素(prostaglandin，PG)，血栓素(thromboxane，TX)和白三烯(leukotrienes,LT)均由花生四烯酸衍生而來。它們在細胞內(nèi)生成后，可作為調(diào)節(jié)物對幾乎所有的細胞代謝發(fā)揮調(diào)節(jié)作用，而且與炎癥、過敏反應(yīng)和心血管疾病等病理過程有關(guān)。

生物膜上的膜磷脂含有花生四烯酸，它可被磷脂酶A2水解，釋放花生四烯酸?；ㄉ南┧峥稍谇傲邢偎貎?nèi)過氧化物合成酶催化下，消耗O2和還原性谷胱甘肽，發(fā)生氧化和環(huán)化反應(yīng)，生成前列腺素H2。前列腺素H2可進一步衍生成其它前列腺素及血栓素(見圖8)。可的松(cortisol)抑制磷酸酶A2活性，減少花生四烯酸的生成，從而抑制前列原素的合成，阿斯匹林(aspirin)和保泰松(phenylbutazone)抑制前列腺素內(nèi)過氧化物合成酶活性使前列腺素和血栓素生成減少。



圖8　花生四烯酸生成PG，TX和LT概況

三、PG、TX及LT的生理功能

PG等在細胞內(nèi)含量很低，僅10?1pmol/L，但具有很強的生理活性。

(一)PG

PGE2能誘發(fā)炎癥，促進局部血管擴張，毛細血管通透性增加，引起紅、腫、痛、熱等癥狀。PGE2、PGA2使動脈平滑肌舒張，有降低血壓的作用；PGE2及PGI2抑制胃酸分泌，促進胃腸平滑肌蠕動。卵泡產(chǎn)生的PGE2及PGE2α在排卵過程中起重要作用，PGE2α可使卵巢平滑肌收縮，引起排卵、子宮釋放的PGE2α能使黃體溶解，分娩時子宮內(nèi)膜釋出的PGE2α能引起子宮收縮加強，促進分娩。

(二)TX

血小板產(chǎn)生的TXA2及PGE2促進血小板聚集，血管收縮，促進凝血及血栓形成，而血管內(nèi)皮細胞釋放的PGI2則有很強的舒血管及抗血小板聚集，抑制凝血及血栓形成，與TXA2的作用對抗。北極地區(qū)愛斯基摩人攝食富含花生四烯酸的血類食物，能在體內(nèi)合成PGE3，PGI3及TXA3等三類化合物。PGI3能抑制花生四烯酸從膜磷脂釋放，因而抑制PGI2及TXA2的合成。由于PGI3的活性與PGI2相同，而TXA3則較TXA2弱得多，因此愛斯基摩人抗血小板聚集及抗凝血作用較強，被認為是他們不易患心肌梗塞的重要原因之一。

(三)LT

已證實過敏反應(yīng)的慢反應(yīng)物質(zhì)(SRSA)是LTC4、TD4及LTE4的混合物，其使支氣管平滑肌收縮的作用較組胺及PGF2強100000倍，作用緩慢而持久。此外，LTG4還能調(diào)節(jié)白細胞的功能，促進其游走及趨化作用，刺激腺苷酸環(huán)化酶，誘發(fā)多核白細胞脫顆粒，使溶酶釋放水解酶類，促進炎癥及過敏反應(yīng)的發(fā)展