來源：邵醫(yī)重癥

Authors: Ciarán P Kelly, MD  J Thomas Lamont, MD

Section Editor: Stephen B Calderwood, MD

Deputy Editor: Elinor L Baron, MD, DTMH

譯審： 阮桂仁， 主治醫(yī)師

引言

艱難梭菌感染（clostridium difficile infection, CDI）是最常見的醫(yī)院獲得性（醫(yī)院內(nèi)的）感染之一，日益成為老年住院患者患病和死亡的常見原因。當(dāng)抗生素治療改變了人體消化道的正常菌群后，艱難梭菌就可以定植于腸道。艱難梭菌是引起抗生素相關(guān)性偽膜性結(jié)腸炎的病原體。

CDI的治療，包括初始治療、復(fù)發(fā)的治療以及重癥疾病的治療將總結(jié)在此。病理生理學(xué)、流行病學(xué)、臨床表現(xiàn)及診斷相關(guān)的內(nèi)容將單獨(dú)討論。 （參見“成人艱難梭菌感染：流行病學(xué)、微生物學(xué)和病理生理學(xué)”和“成人艱難梭菌感染的：臨床表現(xiàn)和診斷”）

一般治療原則 

 CDI治療的重要初始步驟是盡快停用誘發(fā)抗生素。同時(shí)接受其他抗生素（即并非用于治療CDI的抗生素）治療，不僅會(huì)使腹瀉時(shí)間顯著延長(zhǎng)，也會(huì)使CDI復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)增加。如果正在使用的抗生素對(duì)于治療原發(fā)感染至關(guān)重要，如果可能的話，應(yīng)謹(jǐn)慎地選用不易引起抗生素相關(guān)性CDI的抗生素，如胃腸外給藥的氨基糖苷類藥物、磺胺類藥物、大環(huán)內(nèi)酯類藥物、萬古霉素或四環(huán)素。

感染控制原則的貫徹執(zhí)行也必須是治療方案的一部分。對(duì)疑似或確診的艱難梭菌感染患者，必須實(shí)施接觸防護(hù)措施，并且醫(yī)護(hù)人員接觸患者前后必須洗手。因?yàn)槠D難梭菌的芽孢能夠抵抗乙醇的殺菌作用，所以在清除艱難梭菌的芽孢方面，用肥皂和水清潔手可能比用酒精制成的潔手消毒劑更有效。因此，在CDI暴發(fā)的的情況下，用肥皂和水清潔手優(yōu)于用酒精制成的消毒劑，盡管迄今為止尚無研究證實(shí)在非CDI暴發(fā)的情況下用肥皂和水洗手的優(yōu)越性。 （參見“艱難梭菌感染：預(yù)防和控制”）

此外，雖然傳統(tǒng)上避免對(duì)CDI患者使用抑制胃腸蠕動(dòng)的藥物，如洛哌丁胺和阿片類藥物，但沒有明確的證據(jù)證明此類藥物有害。旨在糾正體液丟失及電解質(zhì)失衡的支持治療也非常重要。除非計(jì)劃進(jìn)行手術(shù)或其他檢查操作，否則，只要能耐受，患者可以常規(guī)飲食。

治療的適應(yīng)證

如果具有艱難梭菌感染的典型臨床表現(xiàn)（如腹瀉、腹痛或惡心和嘔吐）且診斷性試驗(yàn)結(jié)果呈陽性，患者應(yīng)接受針對(duì)艱難梭菌的抗生素治療。如果臨床高度懷疑，則在診斷性試驗(yàn)的結(jié)果返回之前可以進(jìn)行經(jīng)驗(yàn)性治療。對(duì)于艱難梭菌毒素檢測(cè)結(jié)果呈陽性但無臨床癥狀的患者，不建議進(jìn)行針對(duì)艱難梭菌的治療。 （參見“成人艱難梭菌感染的：臨床表現(xiàn)和診斷”）

非重癥疾病

初始治療 

非重癥CDI的治療包括口服甲硝唑或口服萬古霉素。一些隨機(jī)試驗(yàn)已經(jīng)證實(shí)，甲硝唑和萬古霉素治療非重癥CDI的療效相當(dāng)。一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)雙盲試驗(yàn)納入了81例輕度或中重度CDI患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，甲硝唑和萬古霉素的臨床治愈率相近（90% vs 98%）。

20世紀(jì)90年代發(fā)布的指南主張用甲硝唑而非萬古霉素作為一線治療藥物。推薦的理由包括：相對(duì)于萬古霉素而言，甲硝唑較便宜，而且在非重癥疾病中兩者的臨床療效相當(dāng)。此外，甲硝唑相對(duì)于萬古霉素的另一優(yōu)勢(shì)是其可以限制耐萬古霉素腸球菌（vancomycin-resistant enterococci, VRE）的傳播，盡管隨后的研究資料顯示使用兩種藥物時(shí)，腸道VRE定植的風(fēng)險(xiǎn)相當(dāng)。

1991-2003年間對(duì)加拿大CDI進(jìn)行的觀察性研究初步顯示，對(duì)初患CDI的患者使用甲硝唑治療，其復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較高。然而，通過對(duì)2006年的數(shù)據(jù)進(jìn)行回顧發(fā)現(xiàn)，使用甲硝唑和萬古霉素后的復(fù)發(fā)率相似，這說明在2003年-2004年間，患者在兩種藥物治療后復(fù)發(fā)率均升高可能與患者在住院期間高度暴露于艱難梭菌芽孢而導(dǎo)致的再感染有關(guān)[21,22]。

甲硝唑的局限性包括劑量依賴性外周神經(jīng)病變以及惡心和口腔有金屬異味等副作用。盡管上述研究為觀察性研究，都有局限性，但仍使甲硝唑的療效可能不如口服萬古霉素的可能性增加。

重癥治療的討論見下文。 （參見下文‘治療’）

抗生素劑量

甲硝唑可以用于非重癥CDI的初始治療。推薦的方案為500mg，一日3次，或250mg，一日4次，持續(xù)10-14日。如下文所述，不能接受口服藥物治療的CDI患者，可靜脈注射500mg甲硝唑，每8小時(shí)1次。因?yàn)榧紫踹蚪?jīng)膽汁排泄并且在CDI時(shí)經(jīng)腸黏膜的滲出增加，這種方案可使甲硝唑在糞便中達(dá)到有效的治療濃度。

如果應(yīng)用口服萬古霉素治療，推薦劑量為125mg，一日4次。口服萬古霉素不被吸收，在結(jié)腸可以達(dá)到預(yù)期的高濃度。對(duì)于非重癥CDI，125mg，一日4次與500mg，一日4次的用藥方案的療效相同。靜脈注射萬古霉素對(duì)艱難梭菌所致結(jié)腸炎無效，因?yàn)樗鼰o法有效地被排泄到結(jié)腸。

療程

非重癥艱難梭菌性腹瀉的初始抗生素治療的推薦療程為10-14日。如果患者同時(shí)有其他需要長(zhǎng)時(shí)間抗生素治療的潛在感染，CDI治療應(yīng)該與前述抗生素治療一同進(jìn)行，并在前述抗生素治療停止后再繼續(xù)給藥1周。

若患者正在恢復(fù)或者癥狀已經(jīng)消失，則在治療期間或治療后不需要重復(fù)進(jìn)行糞便檢測(cè)。多達(dá)50%的患者在治療結(jié)束后6周的糞便檢測(cè)結(jié)果仍為陽性。

復(fù)發(fā)性艱難梭菌感染 

復(fù)發(fā)是指CDI的癥狀經(jīng)適當(dāng)治療后完全消失，但停止治療后再次出現(xiàn)腹瀉及其他癥狀。復(fù)發(fā)應(yīng)與初始治療時(shí)沒有緩解的遷延性腹瀉相鑒別，后者提示需尋找其他引起腹瀉的原因。如果沒有其他診斷，需考慮此類患者有難治性CDI。

復(fù)發(fā)性CDI經(jīng)常是由與原來相同的或其他艱難梭菌菌株再感染所致。分子生物學(xué)研究已經(jīng)證實(shí)多達(dá)一半的復(fù)發(fā)性疾病是再次感染，而非原有菌株感染的復(fù)發(fā)。

甲硝唑或萬古霉素治療后，有將近25%的患者復(fù)發(fā)，可表現(xiàn)為多次發(fā)作的復(fù)發(fā)性結(jié)腸炎。多數(shù)復(fù)發(fā)在停止抗生素治療后1-3周內(nèi)出現(xiàn)，盡管也可晚至停止治療后2-3個(gè)月才出現(xiàn)（罕見）。復(fù)發(fā)性病變的臨床表現(xiàn)可輕可重，可能是由于宿主對(duì)艱難梭菌的免疫反應(yīng)受損引起的。 （參見“成人艱難梭菌感染：流行病學(xué)、微生物學(xué)和病理生理學(xué)”）

復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素包括年齡大于65歲、嚴(yán)重的基礎(chǔ)疾病、在治療CDI同時(shí)需要進(jìn)行其他抗生素治療。至少發(fā)生過1次復(fù)發(fā)的CDI患者，后續(xù)復(fù)發(fā)的幾率為45%-65%。

病理生理學(xué)

CDI初次感染后復(fù)發(fā)的機(jī)制尚未完全明確。可能與初次感染后的芽孢持續(xù)存在有關(guān)。例如，存在于結(jié)腸憩室的艱難梭菌芽孢，可能無法通過腸道蠕動(dòng)來機(jī)械性清除。

宿主對(duì)艱難梭菌毒素的免疫反應(yīng)受損可能是復(fù)發(fā)的另一重要機(jī)制。無癥狀的艱難梭菌攜帶者血清中更可能存在高水平的艱難梭菌毒素抗體，而復(fù)發(fā)性CDI患者抗毒素抗體的水平比單次、簡(jiǎn)短發(fā)作腹瀉的患者的抗體水平低。

抗生素耐藥性似乎不是復(fù)發(fā)的影響因素。然而，CDI初次發(fā)作后，接受甲硝唑或萬古霉素治療，可能會(huì)改變結(jié)腸的微環(huán)境（針對(duì)于腸道菌群或其他因素），可能增加再感染或復(fù)發(fā)的易感性。 （參見下文‘甲硝唑治療失敗’）

初次復(fù)發(fā)的治療

復(fù)發(fā)的癥狀和體征與初次發(fā)作類似，病情嚴(yán)重程度通常不會(huì)進(jìn)展。因?yàn)榧S便毒素檢測(cè)結(jié)果呈陽性并不能排除無癥狀攜帶者，所以還需要考慮引起腹瀉的其他原因，包括其他感染、炎性腸病或腸易激綜合征。臨床癥狀不典型的患者應(yīng)進(jìn)行結(jié)腸鏡檢查以尋找CDI的證據(jù)并排除其他病因。

對(duì)于初次發(fā)生的CDI，與萬古霉素相比，用非達(dá)霉素治療后復(fù)發(fā)率更低（25% vs 15%）。對(duì)于CDI初次復(fù)發(fā)的治療而言，已觀察到非達(dá)霉素治療和萬古霉素治療的初始療效相當(dāng)，盡管結(jié)束治療后4周CDI復(fù)發(fā)的可能性非達(dá)霉素比萬古霉素低（20% vs 36%）。

臨床癥狀輕微的復(fù)發(fā)患者若其他情況良好可以保守治療，不再進(jìn)一步應(yīng)用抗生素治療。CDI治療后初次非重癥復(fù)發(fā)可以用甲硝唑治療。初次復(fù)發(fā)選用萬古霉素的治療決策應(yīng)基于在初次復(fù)發(fā)時(shí)出現(xiàn)重癥標(biāo)志，而非以前使用何種藥物治療。

非達(dá)霉素是治療CDI初次復(fù)發(fā)的另一種可選藥物。在一項(xiàng)納入了128例CDI初次發(fā)作的患者的研究中，應(yīng)用非達(dá)霉素治療的患者復(fù)發(fā)率低于應(yīng)用萬古霉素進(jìn)行治療的患者（19% vs 35%）（95%CI 30%-0.3%；P=0.045）。 （參見下文‘非達(dá)霉素’）

后續(xù)復(fù)發(fā)的治療

發(fā)生1次復(fù)發(fā)的患者停用第2個(gè)療程的抗生素治療后，發(fā)生后續(xù)復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)很大。例如，一項(xiàng)研究顯示，既往有過1次或多次復(fù)發(fā)的患者在經(jīng)過甲硝唑或萬古霉素標(biāo)準(zhǔn)方案治療后，發(fā)生后續(xù)復(fù)發(fā)的幾率為65%。

抗生素治療

關(guān)于多次復(fù)發(fā)CDI的治療目前尚無嚴(yán)謹(jǐn)?shù)难芯?。多次?fù)發(fā)的患者應(yīng)用萬古霉素（脈沖式、逐漸減量至停藥的給藥方式）、非達(dá)霉素或利福昔明治療可能獲益，無論是否聯(lián)用益生菌。

萬古霉素

采用萬古霉素脈沖式、逐漸減量至停藥的給藥方式治療復(fù)發(fā)性CDI可能有效。間歇性抗生素治療的理論基礎(chǔ)是：復(fù)發(fā)是由在抗生素治療中存活下來的芽孢持續(xù)存在引起的。間歇性治療可使芽孢在未使用抗生素期間發(fā)芽。一旦轉(zhuǎn)換為功能完全、產(chǎn)毒素的繁殖體，它們就對(duì)再次使用的抗生素的殺滅作用很敏感。

逐漸減量至停藥的萬古霉素口服治療方案是指在一段時(shí)間內(nèi)藥物劑量逐級(jí)遞減。間歇性（或脈沖式）萬古霉素治療是指每隔數(shù)日使用一次藥物治療?？股匮娱L(zhǎng)治療，無論是否使用逐漸減量至停藥以及間歇性的給藥方案，對(duì)確定性治療都很重要。

間歇性和逐漸減量至停藥的萬古霉素治療方案已經(jīng)在一些觀察性研究中得到評(píng)估。例如，在一項(xiàng)納入163例CDI病例的研究中，29例患者采用逐漸減量至停藥的萬古霉素治療方案，7例患者采用脈沖式萬古霉素治療方案，兩組的復(fù)發(fā)率分別為31%和14%，而其他方案組的復(fù)發(fā)率為45%。

利福昔明

小樣本的病例系列研究提示先用萬古霉素而后應(yīng)用利福昔明的序貫治療可能能有效治療復(fù)發(fā)性CDI。在一項(xiàng)研究中，8例女性復(fù)發(fā)性CDI患者在結(jié)束她們最后一個(gè)療程的萬古霉素治療且無臨床癥狀時(shí)，立即服用利福昔明2周。結(jié)果7例患者沒有再次復(fù)發(fā)。

在發(fā)生CDI之前暴露于利福霉素類藥物，是出現(xiàn)耐利福平艱難梭菌感染的危險(xiǎn)因素。在這種情況下，用利福昔明治療CDI可能受到限制。

非達(dá)霉素 

非達(dá)霉素是一種對(duì)艱難梭菌有殺菌效力（相較而言，甲硝唑和萬古霉素均為抑菌劑）的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素。它的抗菌譜比甲硝唑和萬古霉素窄，這使得它對(duì)結(jié)腸正常的厭氧性菌群的干擾也更小。

在共納入629例非重癥CDI患者的隨機(jī)性Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，非達(dá)霉素（200mg口服，一日2次）和萬古霉素（125mg口服，一日4次）的臨床治愈率相近，但在非NAP1菌株感染的患者中，非達(dá)霉素治療后CDI的復(fù)發(fā)率顯著低于萬古霉素治療后（在改良的意向治療人群中為10% vs 28%）。而在NAP1菌株感染的患者中，未觀察到非達(dá)霉素治療后CDI的復(fù)發(fā)率低于萬古霉素治療后。（參見“成人艱難梭菌感染：流行病學(xué)、微生物學(xué)和病理生理學(xué)”，關(guān)于‘高毒力菌株：NAP1/BI/027’一節(jié)）

非達(dá)霉素可以用于復(fù)發(fā)性CDI患者的治療或在復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高的患者中用于初始治療，盡管其最恰當(dāng)?shù)呐R床使用指征正在進(jìn)一步明確中。

益生菌治療 

關(guān)于益生菌治療能否獲益，目前的研究結(jié)果尚無定論。這個(gè)問題將單獨(dú)進(jìn)一步討論。 （參見“Clostridium difficile and probiotics”和“益生菌治療胃腸疾病”，關(guān)于‘抗生素相關(guān)性腹瀉’一節(jié)）

糞便細(xì)菌療法

糞便細(xì)菌療法對(duì)于復(fù)發(fā)性CDI患者的治療可能有效。這個(gè)問題將單獨(dú)進(jìn)一步討論。 （參見“糞便微生物移植治療復(fù)發(fā)性艱難梭菌感染”）

單克隆抗體

應(yīng)用針對(duì)艱難梭菌毒素A和B的單克隆抗體進(jìn)行輔助性治療（在抗生素治療基礎(chǔ)上）可以降低CDI的復(fù)發(fā)率；但尚未常規(guī)用于臨床。在一項(xiàng)納入200例CDI患者的研究中，對(duì)患者采用抗生素治療（甲硝唑或萬古霉素）加單克隆抗體或安慰劑治療，結(jié)果顯示復(fù)發(fā)率分別為7% vs 25%。對(duì)于復(fù)發(fā)性CDI，仍然需要進(jìn)一步的研究來證實(shí)這一結(jié)果，同樣，也需要進(jìn)一步的研究來明確單克隆抗體治療對(duì)于重癥CDI是否有效，并明確對(duì)于CDI高風(fēng)險(xiǎn)患者預(yù)防性被動(dòng)免疫是否有用。

重癥疾病

定義

急性CDI患者可能會(huì)出現(xiàn)全身中毒的體征，伴或不伴劇烈腹瀉，需要收入重癥監(jiān)護(hù)病房或行急診手術(shù)。

重癥CDI的定義目前尚無共識(shí)，并且用于區(qū)分嚴(yán)重程度的最重要的臨床指標(biāo)也無定論。下面列舉了文獻(xiàn)中出現(xiàn)的一些定義：

重癥CDI的指南參數(shù)包括白細(xì)胞計(jì)數(shù)大于15,000/μL或血清肌酐水平大于或等于發(fā)病前水平的1.5倍。

加拿大魁北克CDI暴發(fā)時(shí)，臨床醫(yī)師把白細(xì)胞計(jì)數(shù)大于20,000/μL和血清肌酐升高作為易于出現(xiàn)并發(fā)癥的潛在指征。白細(xì)胞計(jì)數(shù)顯著升高而無其他明顯原因時(shí)，應(yīng)懷疑為CDI。

在一項(xiàng)比較甲硝唑和萬古霉素的隨機(jī)性研究中，研究者設(shè)計(jì)了一個(gè)評(píng)分系統(tǒng)來確定重癥CDI患者。年齡大于60歲、納入研究后48小時(shí)內(nèi)體溫高于38.3℃、血清白蛋白低于2.5mg/dL（25g/L）及外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)大于15,000/μL各計(jì)1分。內(nèi)鏡下證實(shí)的偽膜性結(jié)腸炎和收入重癥監(jiān)護(hù)病房治療各計(jì)2分。評(píng)分在2分或以上的患者被認(rèn)為患有重癥CDI。

在比較tolevamer（研究性樹脂類藥物，非抗生素）與萬古霉素及甲硝唑的Ⅲ期試驗(yàn)中，重癥CDI定義為排便大于或等于10次/日、外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)大于或等于20,000/μL或嚴(yán)重腹痛。

在下文討論中，出于臨床治療決策目的而需要判斷病情嚴(yán)重程度時(shí)，臨床醫(yī)師可以自行決定采用何種標(biāo)準(zhǔn)，可以包括上述任何一個(gè)或所有的標(biāo)準(zhǔn)。

發(fā)病率 

關(guān)于重癥CDI發(fā)病率的資料非常有限，尤其是在對(duì)定義缺乏統(tǒng)一認(rèn)識(shí)的情況下。在高致病性NAP1（North American pulsed field type 1, NAP1）菌株引起的魁北克暴發(fā)中，初次CDI復(fù)發(fā)時(shí)出現(xiàn)并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)為11%。并發(fā)癥包括：休克、需要進(jìn)行結(jié)腸切除術(shù)、巨結(jié)腸、穿孔和30天內(nèi)死亡。高齡、高白細(xì)胞計(jì)數(shù)和急性腎功能衰竭與并發(fā)癥病程密切相關(guān)。 （參見“成人艱難梭菌感染：流行病學(xué)、微生物學(xué)和病理生理學(xué)”）

治療

重癥CDI患者（由臨床醫(yī)師判定）應(yīng)接受抗生素治療、支持治療和密切監(jiān)控。如果患者的臨床癥狀無改善且血清乳酸水平高于2.2，應(yīng)考慮外科手術(shù)治療。如果患者出現(xiàn)腹脹伴腹瀉減少，應(yīng)懷疑中毒性巨結(jié)腸，這可能提示結(jié)腸平滑肌張力喪失后出現(xiàn)麻痹性腸梗阻。 （參見“中毒性巨結(jié)腸”和‘手術(shù)’）

抗生素 

美國(guó)醫(yī)療保健流行病學(xué)學(xué)會(huì)（society for healthcare epidemiology of America, SHEA）和美國(guó)傳染病學(xué)會(huì)（infectious disease society of America, IDSA）在2010年發(fā)布的指南中，推薦口服萬古霉素作為重癥CDI的一線治療。這與20世紀(jì)90年代發(fā)布的指南相反，后者推薦把口服甲硝唑作為輕癥和重癥艱難梭菌相關(guān)性腹瀉（C. difficile-associated diarrhea, CDAD）的初始治療。甲硝唑治療CDI失敗的病例時(shí)常見諸報(bào)道，而且研究也顯示在重癥CDI中口服萬古霉素更具優(yōu)勢(shì)，指南的推薦改變反映了這些證據(jù)。

相比于甲硝唑，萬古霉素在藥理學(xué)上最主要的優(yōu)勢(shì)為其口服不吸收，所以可在結(jié)腸內(nèi)的感染部位達(dá)到最大藥物濃度，從而發(fā)揮其作用。而甲硝唑較萬古霉素而言，主要優(yōu)勢(shì)在于甲硝唑便宜得多。至于體外活性、復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)以及出現(xiàn)耐萬古霉素腸球菌的可能性，兩種藥物似乎相當(dāng)。

重癥或難治性病例首選治療為口服萬古霉素。一項(xiàng)納入69例重癥CDI患者（根據(jù)前文定義）的前瞻性、隨機(jī)雙盲試驗(yàn)直接證實(shí)了這一點(diǎn)。萬古霉素的治愈率要顯著高于甲硝唑（分別為97% vs 76%）。 （參見上文‘定義’）

盡管資料尚不充分，但臨床實(shí)踐正轉(zhuǎn)向采用口服萬古霉素作為重癥CDI的初始治療。許多人主張把萬古霉素作為流行性菌株引起的中度或重癥CDI的首選治療；大多數(shù)人仍傾向于在所有重癥和/或發(fā)生并發(fā)癥的患者中應(yīng)用萬古霉素治療。

對(duì)于不耐受口服藥物治療的患者而言，采用萬古霉素灌腸方式進(jìn)行結(jié)腸內(nèi)給藥（聯(lián)合甲硝唑靜脈注射）是一種治療選擇，但此方法存在結(jié)腸穿孔的風(fēng)險(xiǎn)。因此，結(jié)腸內(nèi)萬古霉素的應(yīng)用應(yīng)局限于對(duì)標(biāo)準(zhǔn)治療無反應(yīng)的患者，并且這一操作應(yīng)由有灌腸專業(yè)技術(shù)的人員執(zhí)行。 （參見下文‘結(jié)腸內(nèi)應(yīng)用抗生素’）

口服抗生素 

重癥患者應(yīng)立即開始口服萬古霉素（125mg，一日4次）治療。有資料顯示使用更大劑量萬古霉素（500mg，一日4次）獲得的療效與標(biāo)準(zhǔn)劑量方案相當(dāng)。然而，盡管沒有證據(jù)支持，很多臨床醫(yī)師仍傾向于用較大的劑量來治療重癥患者。

重癥患者采用口服萬古霉素治療臨床未見改善時(shí)，可以考慮應(yīng)用非達(dá)霉素治療，但非達(dá)霉素在重癥患者中的療效仍需要進(jìn)一步的資料證實(shí)。 （參見上文‘非達(dá)霉素’）

無法獲得萬古霉素或非達(dá)霉素時(shí)，可以采用口服甲硝唑（500mg，一日3次或250mg一日4次，持續(xù)14日）治療，但其療效比萬古霉素差。

靜脈注射抗生素

出現(xiàn)腸梗阻的重癥患者口服的抗生素從胃到結(jié)腸的通過時(shí)間會(huì)顯著延長(zhǎng)。這些患者可獲益于加用靜脈注射甲硝唑500mg，每8小時(shí)1次。因?yàn)榧紫踹蚩梢酝ㄟ^膽汁和腸道排泄，所以應(yīng)用這種方案可使甲硝唑在糞便中達(dá)到治療濃度。然而，尚不清楚單獨(dú)應(yīng)用靜脈治療是否與口服治療同樣有效，因此只要可能都應(yīng)應(yīng)用口服治療。

靜脈注射萬古霉素對(duì)艱難梭菌所致結(jié)腸炎無效，因?yàn)槿f古霉素不會(huì)被排泄到結(jié)腸。

靜脈注射替加環(huán)素用于小部分標(biāo)準(zhǔn)治療無效的重癥CDI患者。

結(jié)腸內(nèi)應(yīng)用抗生素 

對(duì)于無法耐受口服劑型藥物的患者，或者出現(xiàn)巨結(jié)腸或腸梗阻從而使口服萬古霉素?zé)o法達(dá)到結(jié)腸的患者，結(jié)腸內(nèi)應(yīng)用萬古霉素（萬古霉素灌腸）是有效的輔助治療方法。在一項(xiàng)病例系列研究中，所有9例患者都具有難治性癥狀、中毒性巨結(jié)腸或暴發(fā)性結(jié)腸炎，治療方案除標(biāo)準(zhǔn)抗生素治療外，還采用萬古霉素直腸給藥方式作為輔助治療。8例患者癥狀完全緩解，1例死于多器官功能衰竭。

當(dāng)嚴(yán)重的腸梗阻使得口服藥物無法到達(dá)腸道遠(yuǎn)端時(shí)，結(jié)腸內(nèi)應(yīng)用萬古霉素可能會(huì)有效。盡管最佳的藥物劑量和灌腸劑體積仍未經(jīng)臨床試驗(yàn)確定，病例報(bào)道中的用法差異也較大，但萬古霉素直腸給藥的一般方法是萬古霉素500mg溶于100mL生理鹽水后保留灌腸，每6小時(shí)1次。一項(xiàng)報(bào)道提示，巨結(jié)腸的患者接受結(jié)腸鏡減壓，并在右半結(jié)腸留置一根導(dǎo)管用于每天灌入1-2g萬古霉素（溶于生理鹽水獲得濃度為1mg/mL的溶液）治療可能會(huì)獲益；然而，這需要進(jìn)一步證實(shí)?？赡苄枰罁?jù)包括結(jié)腸病變程度、患者體重等的個(gè)體化情況調(diào)整劑量。值得注意的是，萬古霉素可以通過發(fā)炎的結(jié)腸黏膜被吸收，腎衰竭的患者若出現(xiàn)藥物蓄積可產(chǎn)生毒性反應(yīng)。 （參見“成人萬古霉素劑量和血清濃度監(jiān)測(cè)”）

抗生素推薦

 我們推薦重癥CDI患者采用口服萬古霉素（125mg，一日4次）治療。對(duì)于沒有證據(jù)表明發(fā)生臨床改善的重癥患者，我們建議增加口服萬古霉素的劑量至500mg，一日4次。對(duì)于無法耐受萬古霉素的患者可以考慮使用非達(dá)霉素，盡管還需要更多的資料支持。發(fā)生腸梗阻時(shí)，可加用靜脈注射甲硝唑（500mg，每8小時(shí)1次）。對(duì)于嚴(yán)重腸梗阻的患者可以考慮采用結(jié)腸內(nèi)萬古霉素治療。

艱難梭菌所致腹瀉的抗生素治療標(biāo)準(zhǔn)療程為10-14日；重癥患者的抗生素療程應(yīng)視臨床情況而定。如果患者同時(shí)有其他潛在感染需要長(zhǎng)時(shí)間抗生素治療，則針對(duì)CDI的治療應(yīng)該與前述抗生素治療一同進(jìn)行，并在前述抗生素治療停止后再持續(xù)1周。

手術(shù) 

一些重癥CDI患者因?yàn)橹卸拘跃藿Y(jié)腸、穿孔或即將穿孔、壞死性結(jié)腸炎以及伴發(fā)導(dǎo)致多器官功能衰竭的全身炎癥反應(yīng)綜合征的快速進(jìn)展性和/或難治性病變而需要外科手術(shù)干預(yù)。手術(shù)的最佳時(shí)間仍不明確。

時(shí)機(jī) 

高致病性菌株出現(xiàn)前的文獻(xiàn)建議對(duì)藥物治療48小時(shí)內(nèi)無反應(yīng)的重癥CDI患者、伴腸穿孔或多器官功能衰竭的CDI患者進(jìn)行手術(shù)治療。然而，對(duì)于由高致病性菌株所致的CDI，部分重癥患者會(huì)在48小時(shí)內(nèi)死亡。此外，腸梗阻或嚴(yán)重的惡心和嘔吐使得部分重癥患者無法接受經(jīng)腸道的藥物治療。

研究者試圖用加拿大高致病性菌株暴發(fā)中的資料來對(duì)手術(shù)治療的指征進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化。一項(xiàng)回顧性分析發(fā)現(xiàn)，對(duì)于免疫功能正常、年齡大于或等于65歲且白細(xì)胞計(jì)數(shù)大于或等于20,000/μL和/或血漿乳酸在2.2-4.9mEq/L的患者進(jìn)行結(jié)腸切除術(shù)獲益最大。

我們傾向于對(duì)符合上述標(biāo)準(zhǔn)的患者盡早進(jìn)行手術(shù)治療。此外，對(duì)于出現(xiàn)腹膜征象、嚴(yán)重腸梗阻或中毒性巨結(jié)腸的患者，進(jìn)行手術(shù)干預(yù)是明智的。

操作 

已報(bào)道了2種治療CDI的外科手術(shù)方法：結(jié)腸次全切除術(shù)（通過回腸造口術(shù)切除全段結(jié)腸，不切除直腸）及回腸袢式造口術(shù)聯(lián)合結(jié)腸灌洗。

結(jié)腸次全切除術(shù)

結(jié)腸次全切除術(shù)是在對(duì)CDI進(jìn)行緊急外科手術(shù)干預(yù)時(shí)最常進(jìn)行的操作。在一項(xiàng)回顧性分析中，14例重癥CDI患者接受手術(shù)治療，9例患者存活，其中8例進(jìn)行了結(jié)腸次全切除術(shù)，1例進(jìn)行了右半結(jié)腸切除術(shù)。死亡的5例患者中有4例進(jìn)行了左半結(jié)腸切除術(shù)。

一期吻合術(shù)不可行，主要?dú)w因于重癥CDI常伴隨著全結(jié)腸炎。然而，結(jié)腸炎癥消退后，可以進(jìn)行閉合回腸造口和回腸直腸吻合術(shù)。

回腸袢式造口術(shù)聯(lián)合結(jié)腸灌洗

 伴并發(fā)癥的重癥CDI的治療中，回腸袢式造口術(shù)聯(lián)合結(jié)腸灌洗可能是結(jié)腸切除術(shù)的一種替代操作。在一項(xiàng)納入42例重癥CDI患者的研究中，觀察到與接受結(jié)腸切除術(shù)的歷史對(duì)照病例相比，接受回腸袢式造口術(shù)聯(lián)合結(jié)腸灌洗的患者的死亡率有所下降（50% vs 19%，OR 0.24，P=0.006）。這項(xiàng)手術(shù)方法包括：建立回腸袢造口、術(shù)中采用溫?zé)岬木垡叶脊嗄c液通過回腸造口行結(jié)腸灌洗及術(shù)后通過回腸造口順行緩慢灌入萬古霉素灌洗液。經(jīng)此治療后，有93%的患者得以保留結(jié)腸。這項(xiàng)手術(shù)方法是有潛在前景的，但仍需要進(jìn)一步的前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的數(shù)據(jù)來證實(shí)這一初步研究。

甲硝唑治療失敗 

甲硝唑治療失敗的原因尚不清楚。在口服甲硝唑治療的CDI患者中，剛開始治療時(shí)的水樣便中的甲硝唑濃度比治療數(shù)日后出現(xiàn)的半成形便中的濃度高。所以，糞便中甲硝唑的水平隨著結(jié)腸炎癥的消退下降。相反，采用口服萬古霉素治療，在整個(gè)治療過程中，糞便中萬古霉素均保持較高的濃度（1000-3000μg/mL）。

基于上述現(xiàn)象，甲硝唑?qū)?xì)菌的最小抑菌濃度即使輕微升高，也可能導(dǎo)致在治療數(shù)日后出現(xiàn)糞便藥物濃度不足。盡管已有報(bào)道指出艱難梭菌對(duì)甲硝唑有耐藥性，但在治療失敗率升高的情況下，耐藥發(fā)生率仍較低且沒有升高趨勢(shì)。

甲硝唑治療失敗的危險(xiǎn)因素包括近期接受過頭孢菌素治療、入院時(shí)感染艱難梭菌和從其他醫(yī)院轉(zhuǎn)院。

替代治療

針對(duì)CDI的其他治療選擇正在研發(fā)中，也有人正在研究使用治療其他感染的藥物來替代甲硝唑和萬古霉素。

益生菌 

益生菌治療能否獲益，目前研究結(jié)果尚無定論。有關(guān)數(shù)據(jù)見其他專題。 （參見“Clostridium difficile and probiotics”）

糞便細(xì)菌療法 — 糞便細(xì)菌療法對(duì)于復(fù)發(fā)性CDI患者的治療可能有效。這個(gè)問題將單獨(dú)進(jìn)一步討論。 （參見“糞便微生物移植治療復(fù)發(fā)性艱難梭菌感染”）

替代性抗生素

一項(xiàng)meta分析納入了12項(xiàng)研究，共1157例受試者，評(píng)估了8種不同的抗生素治療CDI的效果：萬古霉素、甲硝唑、夫西地酸、硝唑尼特、替考拉寧、利福平、利福昔明和桿菌肽[7]。在配對(duì)比較中，沒有哪種藥物明顯優(yōu)于其他藥物。有研究者嘗試聯(lián)合治療，但未獲成功。

硝唑尼特可能和萬古霉素一樣有效（一項(xiàng)納入50例CDI患者的隨機(jī)試驗(yàn)得出該結(jié)果），但因?yàn)闃颖玖啃。瑹o法得出硝唑尼特和萬古霉素的非劣性分析的結(jié)論。

替考拉寧至少和萬古霉素或甲硝唑一樣有效，但它價(jià)格昂貴，且美國(guó)沒有該藥。

非達(dá)霉素在2011年被美國(guó)食品和藥物管理局（Food and Drug Administration, FDA）批準(zhǔn)上市。 （參見上文‘非達(dá)霉素’）

陰離子結(jié)合樹脂

毒素的產(chǎn)生在艱難梭菌性腹瀉中起著重要的作用，這使得研究者考慮把陰離子結(jié)合樹脂作為抗微生物治療的可能替代產(chǎn)品[98]。樹脂治療較萬古霉素或甲硝唑治療的優(yōu)勢(shì)是不會(huì)改變腸道菌群，從而可能使結(jié)腸正常菌群更快得到重建。

陰離子結(jié)合樹脂中的考來替泊和考來烯胺用于艱難梭菌性結(jié)腸炎的一線治療是無效的，盡管它們作為復(fù)發(fā)感染的輔助治療可能有益。在一項(xiàng)納入11例復(fù)發(fā)性CDI患者的病例系列中，應(yīng)用萬古霉素逐漸減量至停藥方案治療的同時(shí)加用考來替泊，所有患者都持續(xù)緩解。

陰離子交換樹脂結(jié)合毒素的同時(shí)也結(jié)合萬古霉素，所以服用樹脂與服用萬古霉素之間必須至少間隔2-3小時(shí)。建議方案為考來替泊（5g，每12小時(shí)1次）或考來烯胺（4g，一日3-4次），持續(xù)1-2周，常與萬古霉素合用。

Tolevamer是專門為CDI開發(fā)的艱難梭菌毒素結(jié)合樹脂。對(duì)Tolevamer的初步研究顯示其很有前景。但兩項(xiàng)大型多中心試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)它作為CDI一線治療方案的效果要比萬古霉素和甲硝唑差。

靜脈用免疫球蛋白 

靜脈用免疫球蛋白（intravenous immunoglobulin, IVIG）含有艱難梭菌的抗毒素，已被用于一些復(fù)發(fā)性或重癥艱難梭菌所致結(jié)腸炎患者的治療。有個(gè)案報(bào)道顯示在抗生素治療基礎(chǔ)上添加靜脈用免疫球蛋白對(duì)難治性CDI的治療可能是有效的，但一項(xiàng)回顧性分析顯示，納入了接受IVIG治療的18例患者，其臨床結(jié)局與18例經(jīng)傾向評(píng)分匹配的對(duì)照組患者相比并無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

患者教育

UpToDate提供兩種類型的患者教育資料：“基礎(chǔ)篇”及“高級(jí)篇”。基礎(chǔ)篇通俗易懂，相當(dāng)于5-6年級(jí)閱讀水平（美國(guó)），可以解答關(guān)于某種疾病患者可能想了解的4-5個(gè)關(guān)鍵問題?；A(chǔ)篇更適合想了解疾病概況且喜歡閱讀簡(jiǎn)短易讀資料的患者。高級(jí)篇篇幅較長(zhǎng)，內(nèi)容更深入詳盡；相當(dāng)于10-12年級(jí)閱讀水平（美國(guó)），適合想深入了解并且能接受一些醫(yī)學(xué)術(shù)語的患者。

總結(jié)與推薦

治療艱難梭菌感染（CDI）的初始步驟是盡快停用誘發(fā)抗生素。必須執(zhí)行感染控制的相關(guān)措施，包括接觸防護(hù)措施和手的清潔。因?yàn)槠D難梭菌的芽孢能夠抵抗乙醇的殺菌作用，所以在清除艱難梭菌的芽孢方面，用肥皂和水清潔手可能比用酒精制成的潔手消毒劑更有效。因此，在CDI暴發(fā)的的情況下，用肥皂和水清潔手優(yōu)于酒精制成的潔手消毒劑，盡管迄今為止尚無研究證實(shí)在非CDI暴發(fā)的情況下用肥皂和水洗手的優(yōu)越性。 （參見上文‘一般治療原則’）

我們建議采用口服甲硝唑來作為非重癥CDI的初始治療（Grade 2B）。（參見上文‘初始治療’）

我們推薦重癥CDI采用萬古霉素口服125mg，一日4次治療，持續(xù)10-14日（Grade 1B）。對(duì)于臨床狀況無改善的重癥患者，我們建議采用萬古霉素口服500mg，一日4次（Grade 2C）；對(duì)于無法耐受萬古霉素的患者可以考慮使用非達(dá)霉素，盡管還需要更多的資料支持。對(duì)于暴發(fā)性或難治性危重患者，我們建議采用萬古霉素口服500mg，一日4次，聯(lián)合靜脈注射甲硝唑500mg，每8小時(shí)1次（Grade 2C）無法耐受萬古霉素的患者可以考慮使用非達(dá)霉素，盡管還需要更多的資料支持。 （參見上文‘治療’）

對(duì)于伴發(fā)嚴(yán)重腸梗阻的重癥CDI患者的治療，我們建議結(jié)腸內(nèi)使用萬古霉素（Grade 2C），但此方法存在結(jié)腸穿孔的風(fēng)險(xiǎn)。因此，結(jié)腸內(nèi)萬古霉素的應(yīng)用應(yīng)局限于對(duì)口服給藥治療無反應(yīng)的患者，并且這一操作應(yīng)由有灌腸專業(yè)技術(shù)的人員執(zhí)行。 （參見上文‘治療’）

對(duì)于非重癥CDI初次復(fù)發(fā)的治療，我們建議選用口服甲硝唑（Grade 2A）。 （參見上文‘初次復(fù)發(fā)的治療’）

對(duì)于CDI二次復(fù)發(fā)的治療，我們建議采用間歇性和逐漸減量至停藥的萬古霉素治療或非達(dá)霉素治療（表 1）（Grade 2B）。對(duì)于CDI的后續(xù)復(fù)發(fā)，我們建議采用口服非達(dá)霉素或萬古霉素后再予利福昔明治療（Grade 2C）。 （參見上文‘后續(xù)復(fù)發(fā)的治療’）

對(duì)于白細(xì)胞計(jì)數(shù)大于或等于20,000/μL和/或血漿乳酸在2.2-4.9mEq/L的患者，我們推薦進(jìn)行緊急外科手術(shù)評(píng)估（Grade 1B）。此外，對(duì)于出現(xiàn)腹膜征象、嚴(yán)重腸梗阻或中毒性巨結(jié)腸的患者，應(yīng)重點(diǎn)考慮進(jìn)行手術(shù)干預(yù)。 （參見上文‘手術(shù)’）

可能的替代治療包括新的抗生素制劑、結(jié)合樹脂、靜脈用免疫球蛋白和糞便細(xì)菌療法，但需要進(jìn)一步研究才可常規(guī)應(yīng)用于臨床。 （參見上文‘替代治療’）