入院后完善以下檢查：血、尿、便常規(guī)，生化全套，甲狀腺功能等均正常。
超聲心動(dòng)圖：LA 26 mm，LV 36 mm，LVEF 65%，RV 31 mm，估測肺動(dòng)脈壓84 mmHg，TAPSE 20 mm，提示重度肺動(dòng)脈高壓，右心增大，三尖瓣中度反流。
胸片：雙側(cè)肺門動(dòng)脈擴(kuò)張，外圍肺紋理相對纖細(xì)，主動(dòng)脈結(jié)不寬；肺動(dòng)脈段輕凸，右心大，心胸比0.5。
胸部高分辨CT及肺動(dòng)脈增強(qiáng)掃描：肺內(nèi)未見明顯滲出及占位性病變，未見肺栓塞征象。
呼吸功能：FVC占預(yù)計(jì)值75%，F(xiàn)EV1占預(yù)計(jì)值70%，F(xiàn)EV1/FVC 81%，提示輕度混合性通氣功能障礙，小氣道功能明顯減退，肺彌散量輕-中度下降，DLCO 58%，氣道阻力和彈性阻力未見明顯異常，肺順應(yīng)性低于正常范圍。
肺通氣/灌注顯像：未見肺栓塞征象。
問題4. 經(jīng)過初步無創(chuàng)檢查，該患者基本排除了左心疾病、慢性肺病及慢性血栓栓塞性肺高壓，為了更進(jìn)一步鑒別診斷、評估病情并制定治療方案，下一步需要做的檢查是？
A. 右心導(dǎo)管檢查
B. 急性肺血管擴(kuò)張?jiān)囼?yàn)
C. 心臟核磁共振
D. 心臟PET-CT
專家解讀
正確答案是：A、B。
肺動(dòng)脈高壓（PH）定義是指靜息狀態(tài)下通過右心導(dǎo)管測得平均肺動(dòng)脈壓≥25 mmHg。PAH用來描述毛細(xì)血管前肺動(dòng)脈高壓，指肺動(dòng)脈楔壓（PAWP）≤15 mmHg且肺血管阻力（PVR）＞3 Wood U的血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài)，同時(shí)除外其他原因（如肺疾病、慢性血栓栓塞性肺高壓或其他少見疾病）所致的毛細(xì)血管前肺動(dòng)脈高壓。采用肺動(dòng)脈壓（PAP），PAWP，心輸出量（CO）、舒張期壓力階差（DPG=舒張期PAP-平均PAWP）和PVR的不同組合來定義PH（表3）。
右心導(dǎo)管檢查可以明確診斷、分析病情輕重、協(xié)助治療方案的制定及判斷預(yù)后，同時(shí)右心導(dǎo)管是一種微創(chuàng)檢查，總體安全性較好，嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生率非常低，是評價(jià)肺高血壓所必須進(jìn)行的檢查項(xiàng)目。以下為2015年ESC針對肺高血壓患者右心導(dǎo)管檢查的推薦意見（表4）。
急性肺血管擴(kuò)張實(shí)驗(yàn)可幫助篩選鈣通道阻滯劑敏感肺動(dòng)脈高壓患者，間接判斷肺動(dòng)脈高壓患者的病情狀況。急性肺血管擴(kuò)張?jiān)囼?yàn)陽性是指mPAP下降≥10 mmHg，下降絕對值達(dá)到mPAP≤40 mmHg且心輸出量增加或無變化。
右心導(dǎo)管中還可行血氧監(jiān)測。血氧監(jiān)測及心內(nèi)左向右分流的定位原理是氧合的血液由心臟左側(cè)流向右側(cè)，會(huì)引起分流的流向室內(nèi)的氧含量或血氧飽和度異常升高。為了明確左向右分流的存在及其位置，需要在肺動(dòng)脈、右房、右室、腔靜脈分別采集多個(gè)血樣，然后測量每個(gè)標(biāo)本的氧含量或氧飽和度，明確有無異常的血氧升高。血氧監(jiān)測在判斷心內(nèi)左向右分流上有較高的特異性，但敏感性較差。因此血氧監(jiān)測主要用于明確有無中等量或大量的分流存在，對于小量分流的診斷成功率較低。
診療經(jīng)過：患者右心導(dǎo)管檢查（表5），導(dǎo)管診斷：提示為毛細(xì)血管前肺動(dòng)脈高壓，急性肺血管擴(kuò)張?jiān)囼?yàn)陰性。
問題5. 綜合以上檢查提示PAH可能性大，下一步需要做的檢查及需要排除的疾病是？
A. 通過ANA、ENA、ANCA等風(fēng)濕免疫學(xué)篩查結(jié)締組織病
B. 通過相關(guān)病史、體征、血液學(xué)指標(biāo)及腹部超聲篩查血吸蟲病、門靜脈高壓等疾病
C. 通過HIV抗體檢測篩查HIV感染
D. 通過遺傳學(xué)檢查篩查基因突變所致肺動(dòng)脈高壓
E. 開胸肺活檢診斷肺靜脈閉塞病或肺毛細(xì)血管瘤病
專家解讀
正確答案是：A、B、C、D。
通過上述各項(xiàng)篩查，該患者定位于第1類肺動(dòng)脈高壓的診斷，其中最常見的為先天性心臟病所致的肺動(dòng)脈高壓，該患者超聲心動(dòng)圖、胸片、心電圖及右心導(dǎo)管中的血氧飽和度監(jiān)測均無先天性心臟病提示，故可排除。
其次，肺動(dòng)脈高壓作為結(jié)締組織病的并發(fā)癥并不少見，但臨床往往容易忽視，多個(gè)研究中心的注冊研究顯示8%～10%的肺動(dòng)脈高壓患者其原發(fā)病為結(jié)締組織病，而肺動(dòng)脈高壓也是結(jié)締組織疾病繼感染和臟器衰竭之后的第三位死因。該患者病史中無免疫色彩，同時(shí)行免疫學(xué)指標(biāo)的篩查，ANA及ENA（-），結(jié)合血沉、C3、C4及免疫球蛋白正常，可排除。
該患者來自山東省菏澤市，非血吸蟲疫區(qū)，病史中無發(fā)熱，無消化道相關(guān)癥狀，查體肝脾無腫大，肝功能正常，腹部超聲無異常提示，故考慮血吸蟲病或門靜脈高壓可能性不大。
肺靜脈閉塞病是一種罕見病，臨床上肺靜脈閉塞病的診斷依據(jù)通常有嚴(yán)重肺動(dòng)脈高壓、放射線肺水腫和正常肺動(dòng)脈楔壓三聯(lián)征。肺靜脈閉塞病最終確診只能通過外科肺活檢，2015年ESC指南中暫不推薦行開胸或胸腔鏡肺活檢。該患者臨床癥狀、急性肺血管擴(kuò)張?jiān)囼?yàn)中的各個(gè)指標(biāo)（理論上血管擴(kuò)張劑可能對肺靜脈閉塞病無效，實(shí)際工作中發(fā)現(xiàn)血管擴(kuò)張劑會(huì)惡化心肺狀態(tài)），影像學(xué)檢查均無肺靜脈閉塞病或肺毛細(xì)血管瘤病的提示，故不考慮。
遺傳性肺動(dòng)脈高壓的基因檢測在北美和歐洲臨床已經(jīng)實(shí)現(xiàn)，適用于有肺動(dòng)脈高壓家族史的人群或肺動(dòng)脈高壓患者。不能忽視肺動(dòng)脈高壓患者檢測出基因突變后，肺動(dòng)脈高壓類型從散發(fā)型轉(zhuǎn)變?yōu)檫z傳型。
問題6. 不考慮把以下哪種藥物加入到治療計(jì)劃中？
A. 內(nèi)皮素受體拮抗劑
B. 5型磷酸二酯酶抑制劑
C. 前列環(huán)素及其類似物
D. 鈣通道阻滯劑
特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓是一種慢性進(jìn)展性疾病，目前還沒有有效的治療措施。治療方面不能僅僅局限于單純的藥物治療，而應(yīng)是一套完整的治療策略（圖3），包括評估疾病的嚴(yán)重程度、一般治療及支持治療，評估肺血管反應(yīng)性、評估靶向藥物治療效果、聯(lián)合不同的靶向藥物、介入治療等。治療目標(biāo)是提高患者生活質(zhì)量，改善癥狀及預(yù)后。
一般治療包括妊娠和生育控制；應(yīng)接受疫苗注射以預(yù)防流感和肺炎球菌感染；應(yīng)對患者進(jìn)行社會(huì)心理學(xué)關(guān)懷；身體條件允許的患者應(yīng)在監(jiān)護(hù)下行運(yùn)動(dòng)康復(fù)治療；WHO功能分級為Ⅲ、Ⅳ級以及動(dòng)脈血氧持續(xù)低于60 mmHg的患者，在乘坐飛機(jī)時(shí)應(yīng)注意吸氧；對于擇期手術(shù)的患者，如可能應(yīng)避免全身麻醉而采用硬膜外麻醉；不推薦患者進(jìn)行過度體力活動(dòng)，避免患者癥狀加重。
支持治療包括對于有右心衰竭和體液潴留的患者，應(yīng)給予利尿劑治療；動(dòng)脈血氧分壓持續(xù)低于60 mmHg的患者，應(yīng)給予長期持續(xù)性氧療；對于特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓、可遺傳性肺動(dòng)脈高壓及食欲抑制劑相關(guān)性肺動(dòng)脈高壓的患者，應(yīng)給予口服抗凝劑治療；可考慮對PAH患者給予糾正貧血和/或鐵劑儲備的治療；不推薦患者使用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、血管緊張素受體拮抗劑、β受體阻滯劑、伊伐布雷定等藥物，除非需治療相關(guān)并發(fā)癥（例如高血壓、冠心病、左心衰竭）。
急性肺血管反應(yīng)試驗(yàn)陽性的患者可能從長期高劑量鈣通道阻滯劑（CCBs）治療中獲益，也是唯一能安全應(yīng)用該治療方案的患者群。由于CCBs有導(dǎo)致體循環(huán)血壓下降、矛盾性肺動(dòng)脈壓力升高、心功能衰竭加重、誘發(fā)水腫等危險(xiǎn)，故對尚未進(jìn)行急性肺血管擴(kuò)張?jiān)囼?yàn)的患者不能盲目應(yīng)用CCBs 。僅10%特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓患者初次急性肺血管擴(kuò)張?jiān)囼?yàn)陽性。CCBs治療12個(gè)月后需復(fù)查急性肺血管擴(kuò)張?jiān)囼?yàn)，以判斷患者對CCBs是否持續(xù)敏感，結(jié)果仍陽性者可繼續(xù)給予CCBs治療，否則需加用靶向藥物治療。
靶向藥物治療包括內(nèi)皮素受體拮抗劑（波生坦、安立生坦、馬西替坦等），5型磷酸二酯酶抑制劑（西地那非、他達(dá)拉非、伐地那非等），前列環(huán)素及其類似物（依前列醇、伊洛前列素、曲前列尼爾等），鳥苷酸環(huán)化酶激動(dòng)劑（利奧西呱），IP-受體激動(dòng)劑（Selexipag口服），根據(jù)WHO肺動(dòng)脈高壓功能分級給予單藥或聯(lián)合藥物治療。目前還沒有指南指導(dǎo)具體如何單藥或聯(lián)合用藥，建議采用目標(biāo)導(dǎo)向的治療策略。有研究提示基線時(shí)，PVR≥300 dyne·s/cm5，mPAP≥40 mmHg，RVSP估計(jì)值≥60 mmHg，Reveal PAH風(fēng)險(xiǎn)評分≥10，以及6MWT結(jié)束時(shí)SpO2≤90%是初始聯(lián)合治療的預(yù)測因素。
進(jìn)一步治療策略，包括肺動(dòng)脈高壓患者因或不因并發(fā)癥導(dǎo)致的心率快（＞110次/分），低血壓（收縮壓＜90 mmHg），少尿及乳酸水平升高，推薦進(jìn)入ICU住院治療；低血壓患者推薦應(yīng)用強(qiáng)心治療支持；最大量藥物治療未能取得顯著臨床療效；房間隔球囊造口應(yīng)用人群包括優(yōu)化藥物治療（靜脈應(yīng)用正性肌力藥物）、WHO功能分級Ⅳ級，藥物治療無效的頑固性右心衰或伴嚴(yán)重的暈厥、等待移植期間或無法獲得藥物治療。對于右房壓大于20 mmHg和靜息不吸氧狀態(tài)下動(dòng)脈血氧飽和度小于80%的晚期患者應(yīng)避免此類手術(shù)；對于最大藥物治療未能取得顯著臨床療效的患者推薦進(jìn)行肺移植。
診療經(jīng)過：入院后：NT-proBNP 1313 ng/ml，D-二聚體48 pg/ml。6分鐘步行距離435米?；颊遅HO功能分級Ⅱ級，考慮可先單藥治療。安立生坦5 mg Qd加量至10 mg Qd，呋塞米20 mg Qod與托拉塞米20 mg Qod交替使用+氯化鉀緩釋片1 g Tid。隨訪及治療方案調(diào)整：（表6）。
問題7. 肺動(dòng)脈高壓患者的治療目標(biāo)的評判指標(biāo)？
A. 右心衰癥狀
B. 暈厥
C. WHO功能分級
D. 6分鐘步行距離
E. 心肺運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)
F. BNP或NT-proBNP
G. 超聲心動(dòng)圖或心臟核磁
H. 肺動(dòng)脈壓
肺動(dòng)脈壓不是肺動(dòng)脈高壓患者治療及評估預(yù)后的指標(biāo)，因?yàn)閲?yán)重的肺動(dòng)脈高壓使得右心功能由代償期發(fā)展至失代償期時(shí)，肺動(dòng)脈壓力較右心功能正常時(shí)低（表7：肺動(dòng)脈高壓的危險(xiǎn)評估）。
