▎藥明康德/報(bào)道

腫瘤轉(zhuǎn)移是癌癥致死的首要原因。長(zhǎng)久以來(lái)，對(duì)腫瘤轉(zhuǎn)移機(jī)理的研究一直聚焦于腫瘤與機(jī)體之間的相互作用。然而在近年來(lái)，由于外泌體被發(fā)現(xiàn)可以作為包括腫瘤在內(nèi)細(xì)胞之間信息傳遞的一種新方式，腫瘤轉(zhuǎn)移研究領(lǐng)域再度變得火熱起來(lái)。日前，《Trends in Pharmacological Sciences》期刊上發(fā)表了一篇綜述，專(zhuān)門(mén)對(duì)腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生的外泌體在其轉(zhuǎn)移中的作用進(jìn)行了盤(pán)點(diǎn)。

外泌體是細(xì)胞分泌的直徑大約為30－100納米的微小囊泡。它們可以擴(kuò)散到細(xì)胞附近區(qū)域，也可被循環(huán)系統(tǒng)帶到更遠(yuǎn)的部位，并激活受體細(xì)胞的某些信息傳導(dǎo)通路或?qū)y帶的遺傳信息傳遞到受體細(xì)胞中去。最近的研究結(jié)果表明，腫瘤產(chǎn)生的外泌體（TDE）在引起腫瘤轉(zhuǎn)移、營(yíng)造適合腫瘤轉(zhuǎn)移的條件以及幫助腫瘤逃避免疫系統(tǒng)監(jiān)視等方面都發(fā)揮有重要的作用。

引起腫瘤轉(zhuǎn)移：上皮細(xì)胞-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化

上皮細(xì)胞-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）是指上皮細(xì)胞在特定生理或病理情況下，向具有間質(zhì)表型的細(xì)胞發(fā)生轉(zhuǎn)變。腫瘤轉(zhuǎn)移的第一步需要侵襲包裹在原發(fā)腫瘤周?chē)幕?，然后借助循環(huán)系統(tǒng)傳播出去，而原發(fā)腫瘤中的上皮細(xì)胞通過(guò)向間充質(zhì)轉(zhuǎn)化，可以獲得遷徙和侵襲的能力，進(jìn)而幫助它們跨越基膜這道屏障。

研究表明，腫瘤產(chǎn)生的外泌體可用于傳播導(dǎo)致上皮細(xì)胞-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化的信息。在這類(lèi)外泌體中，有很多已知或潛在的誘導(dǎo)上皮細(xì)胞-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化的因子，包括TGFb、MMPs、IL-6、AKT、ILK1等等。接受了這些外泌體的細(xì)胞表現(xiàn)出與上皮細(xì)胞-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化過(guò)程相關(guān)的生化和形態(tài)轉(zhuǎn)變。同時(shí)，外泌體還能夠通過(guò)削弱阻擋腫瘤轉(zhuǎn)移的屏障的方法來(lái)幫助腫瘤轉(zhuǎn)移的發(fā)生。此外，經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，在接受了腫瘤所產(chǎn)生外泌體的上皮細(xì)胞中，與細(xì)胞間緊密連接相關(guān)的蛋白表達(dá)量減少，從而導(dǎo)致血管的通透性增加，使腫瘤細(xì)胞更容易進(jìn)入血管并隨著循環(huán)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移。

腫瘤轉(zhuǎn)移的器官傾向性：解決古老謎題的新線(xiàn)索

腫瘤轉(zhuǎn)移的器官傾向性（Organotropic Metastasis）指的是某些原發(fā)腫瘤特別容易在特定的器官中產(chǎn)生新的病灶。這一過(guò)程是癌癥生物學(xué)中一個(gè)由來(lái)已久的謎。

雖然上皮細(xì)胞-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化會(huì)幫助腫瘤細(xì)胞擴(kuò)散，但是游動(dòng)的腫瘤細(xì)胞仍然需要?？康揭粋€(gè)合適的組織環(huán)境，只有這樣才可增生成為新的腫瘤。最新研究表明，腫瘤通過(guò)外泌體可以改造受體組織的微環(huán)境，使其更適于腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。由于不同外泌體對(duì)不同器官的親和力各異，使得腫瘤擴(kuò)散出現(xiàn)的地點(diǎn)表現(xiàn)出一定的規(guī)律。

有證據(jù)顯示，腫瘤產(chǎn)生的外泌體更傾向與腫瘤轉(zhuǎn)移位點(diǎn)附近的細(xì)胞融合。例如，B16-F10黑色素瘤釋放的外泌體在被注入小鼠的足墊中后，會(huì)有選擇性地聚集到離注射點(diǎn)最近的淋巴結(jié)中，而同樣大小的脂質(zhì)體則均勻地分布在附近和遠(yuǎn)距離的淋巴結(jié)中。

外泌體之所以能夠精確靶向特異的細(xì)胞并與它們結(jié)合，可能是由于外泌體表面的某些膜蛋白和脂類(lèi)，特別是與細(xì)胞外基質(zhì)和細(xì)胞粘附有關(guān)的分子。例如，在最終會(huì)轉(zhuǎn)移到肺部的腫瘤所釋放外泌體的表面，所具有整合素的種類(lèi)是a6b4 和 a6b1。而當(dāng)整合素類(lèi)型為avb5時(shí)，這些腫瘤便會(huì)轉(zhuǎn)移至肝臟。當(dāng)與靶向組織結(jié)合后，這些外泌體還可以激活一系列有利于腫瘤存活的過(guò)程，包括細(xì)胞外基質(zhì)的改造和血管生成。

調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)

轉(zhuǎn)移的癌細(xì)胞要想成功增殖成為新的病灶，需要逃過(guò)人體固有和治療誘發(fā)的免疫監(jiān)視。最新發(fā)現(xiàn)顯示，腫瘤釋放的外泌體可能在免疫調(diào)節(jié)方面有重要作用。

一、腫瘤釋放的外泌體可以通過(guò)削弱免疫效應(yīng)細(xì)胞的反應(yīng)和激發(fā)免疫抑制細(xì)胞的擴(kuò)增，來(lái)營(yíng)造一個(gè)免疫抑制的環(huán)境。例如，實(shí)體瘤和白血病患者的外泌體能夠?qū)е翪D8陽(yáng)性T細(xì)胞的凋亡和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的增生，并降低自然殺傷細(xì)胞的細(xì)胞毒性。

二、腫瘤釋放的外泌體可以替代腫瘤細(xì)胞接受免疫系統(tǒng)的攻擊，從而幫助腫瘤細(xì)胞逃過(guò)免疫系統(tǒng)的識(shí)別。例如，在某些B細(xì)胞淋巴瘤中，表達(dá)CD20的外泌體可以截獲針對(duì)CD20的抗體Rituximab，從而減少抗體與靶細(xì)胞的結(jié)合。外泌體對(duì)免疫療法的影響將是未來(lái)研究的一個(gè)重要課題。

三、腫瘤釋放的外泌體可以引發(fā)炎癥，利用基質(zhì)浸潤(rùn)細(xì)胞的反應(yīng)營(yíng)造出利于腫瘤生長(zhǎng)的微環(huán)境。

針對(duì)外泌體失調(diào)的藥理學(xué)手段

綜上所述，以外泌體為媒介的腫瘤轉(zhuǎn)移包括一系列相互呼應(yīng)的過(guò)程。其中的每一個(gè)過(guò)程都可以成為療法的靶點(diǎn)。這可能為將來(lái)防止腫瘤轉(zhuǎn)移療法的開(kāi)發(fā)提供一個(gè)新的模式。針對(duì)外泌體的藥物開(kāi)發(fā)策略可以著重于影響外泌體的產(chǎn)生和分泌，或者通過(guò)改變外泌體所攜帶的“貨物”來(lái)抑制和調(diào)節(jié)外泌體的功能，還可以靶向外泌體與細(xì)胞融合的過(guò)程來(lái)阻斷外泌體的接收。

在過(guò)去短短的5年里，對(duì)外泌體的研究已經(jīng)取得了卓越的進(jìn)展。如今，收集并分析腫瘤釋放的外泌體已經(jīng)成為液體活檢的一個(gè)重要研發(fā)方向。靶向腫瘤釋放外泌體的治療策略將對(duì)改善癌癥患者的命運(yùn)發(fā)揮出舉足輕重的影響。

參考資料：

[1] Exosome-Mediated Metastasis: From Epithelial–Mesenchymal Transition to Escape from Immunosurveillance