擴(kuò)血管藥在心衰患者中的應(yīng)用已有超過(guò) 30 年的歷史，其通過(guò)擴(kuò)張靜脈（減輕心臟前負(fù)荷）、動(dòng)脈（減輕心臟后負(fù)荷）的作用，最終增加心臟輸出量，緩解心衰癥狀。此類(lèi)藥在心衰領(lǐng)域老牌且經(jīng)典，但仍有爭(zhēng)議，焦點(diǎn)之一就在「血壓」上。

對(duì)于血壓偏低的患者，使用血管擴(kuò)張藥是否仍有獲益？又是否安全呢？

心衰擴(kuò)血管藥包括 4 種，除了臨床上常用的硝酸甘油、硝普鈉、硝酸異山梨酯外，奈西利肽（即重組的人 BNP）亦屬于擴(kuò)血管藥。最近發(fā)布的《2016 年 ESC 急慢性心衰診療指南》提出了新建議，也帶來(lái)了一些困惑。

該指南指出：擴(kuò)血管藥在 SBP>90 mmHg（沒(méi)有低血壓癥狀）的心衰患者中使用，可有助于緩解心衰，是 IIa 推薦，B 級(jí)證據(jù)，而不再是 2012 版的在血壓大于 110 mmHg 時(shí)使用。新指南與日常臨床實(shí)踐是有距離的，日常中 SBP<110 mmHg、尤其是低于 100 mmHg 的心衰患者使用擴(kuò)血管藥非常謹(jǐn)慎。

既然新指南指出 SBP 大于 90 mmHg 用擴(kuò)血管藥都能獲益，難免引出以下問(wèn)題：

1. 用藥前血壓偏低（SBP 90-100 mmHg），再使用擴(kuò)血管藥物能有多大獲益？

2. 心衰時(shí)血壓控制的目標(biāo)是多少，是 SBP90 mmHg？安全性如何？

3. 不同病因的心衰使用擴(kuò)血管藥 SBP 控制標(biāo)準(zhǔn)是否不同？缺血性心肌病過(guò)低的血壓會(huì)否引起冠脈灌注的不足？DBP 是否要求大于 60 mmHg 保持冠脈灌注？

老藥雖經(jīng)典，也要講證據(jù)，這時(shí)候是要好好讀讀證據(jù)了。

近期擴(kuò)血管藥物心衰應(yīng)用的相關(guān)臨床研究極少，讓我們看看，新指南的新改動(dòng)證據(jù)在哪。下面對(duì)指南相關(guān)的所有引用文獻(xiàn)（第 537,550-555 號(hào)）進(jìn)行分析。看看我們是不是需要改變觀念，大膽地在血壓偏低的心衰患者中使用擴(kuò)血管藥。

第 537 號(hào)文獻(xiàn)：

Randomised trial of high-dose isosorbide dinitrate plus low-dose furosemide versus high-dose furosemide plus low-dose isosorbide dinitrate in severe pulmonary oedema. Lancet 1998;351:389–393.

該研究人群為心衰肺水腫、血氧低于 90% 的患者，也就是病情較重的心衰患者，基礎(chǔ)治療給予 40 mg 速尿、3 mg 嗎啡。110 個(gè)病人（64% 為缺血性心肌病）分為兩組：一組接受硝酸異山梨酯（ISDN）（3 mg 靜注，5 min 重復(fù)一次）治療（n = 52）；另一組接受速尿治療（80 mg 靜注，每 15 min 重復(fù)一次）合用 ISDN 靜脈泵入，1 mg/h 起，根據(jù)血壓每 10 min 上調(diào) 1 mg/h（n = 52）。

治療方案終止目標(biāo)為，血氧高于 96%，或者血壓下降 30% 或低于 90 mmHg。這個(gè)實(shí)驗(yàn)中，速尿劑也主要表現(xiàn)為擴(kuò)血管效應(yīng)，大劑量速尿靜脈使用，在 15 min 之后即可表現(xiàn)為明顯的擴(kuò)血管效應(yīng)，而利尿作用在 30 min 后出現(xiàn)，并在 1～2 h 達(dá)峰。

該研究的結(jié)論是，大劑量 ISDN 對(duì)比大量利尿劑在緩解心衰方面更有效，減少機(jī)械通氣的需要。值得注意的是，研究入選人群排除了血壓低于 110/70 mmHg 的患者。另外，ISDN 組血壓從平均 132（SD = 14）mmHg 下降至 107（15）mmHg；速尿組從 124（24）mmHg 下降至 103（19）mmHg，因此大部分病人治療的目標(biāo)血壓遠(yuǎn)大于 90 mmHg。本研究對(duì)血壓低于 110 mmHg 的心衰患者進(jìn)行擴(kuò)管治療沒(méi)有提供證據(jù)。

第 553 號(hào)文獻(xiàn)：

High-dose intravenous isosorbide-dinitrate is safer and better than Bi-PAP ventilation combined with conventional treatment for severe pulmonary edema. J Am Coll Cardiol 2000;36:832–837.

這是一項(xiàng)硝酸異山梨酯（ISDN）與 BiPAP 對(duì)比的研究。入選的也是嚴(yán)重心衰肺水腫的患者（血氧飽和度 <90%），所有病人給予 10L/min 的氧療，80 mg 速尿及 3 mg 嗎啡，然后隨機(jī)分為兩組。ISDN 組（n = 20）每 4 min 給予 4 mg ISDN 靜注，而 BiPAP 組（n = 20）給予 Bipap 通氣及常規(guī)量的 ISDN。治療終點(diǎn)為血氧上升到 96% 以上，或者血壓較前下降 30%，或低于 110 mmHg。結(jié)論是，BiPAP 組有更多的不良反應(yīng)，2 例死亡，16 例需要機(jī)械通氣。而 ISDN 組無(wú)死亡，機(jī)械通氣為 2 例。復(fù)合一級(jí)終點(diǎn)（死亡、機(jī)械通氣或者心肌梗死）ISDN 組為 5 例（25%），而 BiPAP 組為 17 例（85%）。

本研究入組時(shí)也排除了血壓低于 110/70 mmHg 的患者，并且把治療的血壓靶目標(biāo)定為 110 mmHg。

第 550 號(hào)文獻(xiàn)：

Effect of nesiritide in patients with acute decompensated heart failure. N Engl J Med 2011;365: 32–43.

這是一項(xiàng)關(guān)于奈西利肽治療心衰的研究（ASCEND-HF 研究），研究入組 7141 例心衰病人，接受奈西利肽或者常規(guī)治療 24 h 到 168 h。入組患者 60% 為缺血性心肌病，平均心率為 82 bpm，平均 NT-proBNP 為 4500 pg/ml（提示為中度心衰患者，心衰程度較前兩項(xiàng)研究輕）。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在死亡和再入院方面常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用奈西利肽，與常規(guī)治療（利尿劑、擴(kuò)血管劑、嗎啡等）對(duì)比無(wú)差異，在緩解氣促癥狀方面可能有微小優(yōu)勢(shì)（治療 6 小時(shí)后癥狀緩解率為 44.5% ： 42.1%，P = 0.03；24 小時(shí)緩解率為 68.2% ： 66.1%， P = 0.007）。

值得注意的是，該研究入組時(shí)排除了基礎(chǔ)血壓低于 100 mmHg 的病人，或已在使用硝酸酯血壓低于 110mHg 的病人。入組平均血壓為 123 mmHg（P25-P75: 110～140 mmHg）。然而，在并不低的血壓入選標(biāo)準(zhǔn)的情況下，仍有相當(dāng)部分的病人用藥后出現(xiàn)低血壓的不良反應(yīng)，在奈西利肽組 3498 例患者有 930 例發(fā)生低血壓（26.6%），其中 250 例為癥狀性低血壓（7.2%）；而常規(guī)治療組 3509 例患者有 538 例發(fā)生低血壓（15.3%），141 例為癥狀性低血壓（4%）。這一方面提示使用擴(kuò)血管藥奈西利肽大幅增加了低血壓的發(fā)生；另外，在基礎(chǔ)血壓大于 100 mmHg 的心衰患者使用擴(kuò)血管藥，低血壓的不良反應(yīng)可高達(dá) 1/4。

第 555 號(hào)文獻(xiàn)：

Effect of short-term infusion of sodium nitroprusside on mortality rate in acute myocardial infarction complicated by left ventricular failure: results of a Veterans Administration cooperative study. N Engl J Med 1982;306:1129–1135.

這是一項(xiàng)硝普鈉在心梗后泵衰竭病人中應(yīng)用的研究。812 個(gè)心梗合并泵衰竭的病人，隨機(jī)分為硝普鈉組（使用硝普鈉 48 h）和安慰劑組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩組心梗后 21 天和 13 周的死亡率沒(méi)有差異。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，硝普鈉開(kāi)始使用的時(shí)機(jī)對(duì)預(yù)后是有影響的，胸痛 9 小時(shí)內(nèi)使用硝普鈉使 13 周的死亡率大幅增加（24.2% vs 12.7%），而胸痛 9 小時(shí)后使用則可減少死亡率（14.4% ：22.3%）。

研究中入選患者平均血壓為 133 mmHg，如果血壓達(dá)到 95 mmHg 則停止進(jìn)一步降壓。

第 551 號(hào)文獻(xiàn)：

Fermann GJ, Pospisil C. Nitrates for acute heart failure syndromes. Cochrane DatabaseSyst Rev 2013;8:CD005151.

這是一項(xiàng) 2013 年發(fā)表的 Cochrane 薈萃分析，關(guān)注硝酸酯在心衰中的應(yīng)用。該研究經(jīng)過(guò)篩選后共納入 4 項(xiàng)硝酸酯治療心衰的 RCT（beltrame 1998；Nelson 1983；verma 1987；VMAC 2002）。研究結(jié)論認(rèn)為，硝酸酯與其他治療方式（利尿劑、嗎啡）對(duì)比，在緩解心衰癥狀方面沒(méi)有差異。目前質(zhì)量不高數(shù)量不多的文獻(xiàn)證據(jù)，并不能得出「硝酸酯在心衰治療中是明確有效」的結(jié)論。這篇文獻(xiàn)干脆對(duì)硝酸酯唱起了反調(diào)。當(dāng)然心衰的治療是綜合性的，無(wú)論是擴(kuò)管還是利尿都重要，把硝酸酯和利尿單獨(dú)對(duì)比，可能是不恰當(dāng)?shù)摹?/p>

第 552 號(hào)文獻(xiàn)：

Short-term survival by treatment among patients hospitalized with acute heart failure: the global ALARM-HF registry using propensity scoring methods. Intensive Care Med 2011;37:290–301.

該文獻(xiàn)通過(guò)分析急性心衰標(biāo)準(zhǔn)治療的全球調(diào)查（ALARM-HF）注冊(cè)的數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)利尿劑 血管擴(kuò)張劑的藥物組合（n = 1805）住院死亡率對(duì)比單獨(dú)利尿劑（n = 2362）更低（7.6% vs 14.2%）院內(nèi)死亡率。研究中，使用利尿劑 血管擴(kuò)張劑的患者平均血壓為 150(P25-P75：118-179)mmHg，使用利尿劑的患者為 120(96.2-150) mmHg。

然而，這項(xiàng)調(diào)查研究中，利尿劑 血管擴(kuò)張劑的組別死亡率更低，可能并不是治療所帶來(lái)的。因?yàn)檠獕狠^高的心衰患者可能心功能就相對(duì)較好，血壓是心輸出量和血管張力的綜合結(jié)果，終末期心衰患者大多血壓不高。

以上初步回顧了新歐洲心衰指南中引用的關(guān)于擴(kuò)血管藥物相關(guān)的文獻(xiàn)，那么回到本文提出的幾點(diǎn)問(wèn)題。

老藥也要講證據(jù)，指南指出：擴(kuò)血管藥在 SBP>90 mmHg（沒(méi)有低血壓癥狀）的心衰患者中使用，可以有助于心衰緩解，證據(jù)在哪？

毋庸置疑，基礎(chǔ) SBP>110 mmHg 的心衰中使用擴(kuò)血管劑證據(jù)是充足的。然而，大部分研究的入選標(biāo)準(zhǔn)排除了 SBP<110 mmHg 的患者。有一項(xiàng)研究（550 號(hào)文獻(xiàn)）排除標(biāo)準(zhǔn)為 SBP<100 mmHg。因此，在血壓 SBP 90～100 mmHg 的心衰患者中，使用擴(kuò)血管藥是否有效、是否安全，缺乏直接證據(jù)。

心衰時(shí)血壓控制的目標(biāo)是多少？安全性如何？

新指南對(duì)于這一個(gè)問(wèn)題沒(méi)有給出指引。而其實(shí)這個(gè)問(wèn)題在臨床實(shí)踐中是經(jīng)常碰到的，心衰時(shí)擴(kuò)血管藥用到多少才算用夠？有沒(méi)有目標(biāo)？根據(jù)上述文獻(xiàn)綜合來(lái)看，較基礎(chǔ)血壓下降 30% 是常用的標(biāo)準(zhǔn)。另外，血壓控制到 90～110 mmHg 的水平可能是合理的。在血壓偏低的患者使用擴(kuò)血管藥，安全性是需要重視的，ASCEND-HF 研究發(fā)現(xiàn)低血壓的發(fā)生率可高達(dá) 1/4。

如超過(guò)一半的患者心衰的原因?yàn)槿毖孕牟煌∫虻男乃ナ褂脭U(kuò)管藥 SBP 標(biāo)準(zhǔn)是否不同？

上述多項(xiàng)研究缺血性心肌病的比例大約 60% 左右，并沒(méi)有證據(jù)表示在這類(lèi)患者中使用擴(kuò)血管藥物需要更加謹(jǐn)慎，也沒(méi)有研究關(guān)注到 DBP。但有文獻(xiàn)（551 號(hào)）提示血管擴(kuò)張藥物對(duì) SBP 的影響相比 DBP 要大得多。

講了那么多，究竟心衰血壓偏低用不用擴(kuò)血管藥物？既然指南和文獻(xiàn)都無(wú)法明確，不妨談?wù)勛约旱挠^點(diǎn)。

1. 如果要對(duì)指南的推薦進(jìn)行細(xì)化的話(huà)，SBP>100 mmHg 的心衰患者使用擴(kuò)血管藥物評(píng) IIa、B 級(jí)證據(jù)是合理的（使用了很可能獲益，可以放心大膽用）。然而，SBP 90～100 mmHg 的心衰患者使用擴(kuò)血管藥物可能評(píng) IIb、C 級(jí)證據(jù)更加客觀（用了可能有好處，也可能有壞處，謹(jǐn)慎使用；臨床證據(jù)很少或?qū)＜医ㄗh）。

2. 心衰的加重有多因素參與，主要有血壓高、容量多、收縮差三大方面。大家臨床經(jīng)驗(yàn)感覺(jué)是這樣，容量多（水腫明顯）的利尿劑效果好，血壓高（比如 SBP>180 mmHg）擴(kuò)管效果好，可能血壓降下來(lái)心衰就緩解了。浮腫不明顯、血壓不高的心衰非常難糾正，因?yàn)獒槍?duì)收縮差的藥物效果是欠佳的。對(duì)癥下藥，效果最好，其實(shí)很容易理解。

既往心衰血壓偏低，說(shuō)明血壓在該心衰患者急性加重中的「貢獻(xiàn)」是小的，冒風(fēng)險(xiǎn)去降壓，獲益可能很小。這里說(shuō)句題外話(huà)，現(xiàn)在有冠心病就給強(qiáng)化他汀，這不太對(duì)，血脂很高的可以給。但血脂不高，有吸煙、糖尿病、高血壓等等多種危險(xiǎn)因素的病人，血脂「貢獻(xiàn)」不是主要的，盲目強(qiáng)化就有不妥。針對(duì)性的治療是關(guān)鍵，而新指南關(guān)于擴(kuò)血管藥物使用的細(xì)節(jié)描述有待于進(jìn)一步完善。

本文作者為中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院麥憬霆醫(yī)師。更多精彩內(nèi)容，請(qǐng)打開(kāi)手機(jī)微信，關(guān)注丁香園心血管頻道官方微信號(hào)「心血管時(shí)間」，咱們每天不見(jiàn)不散。