研究顯示，腦出血（intracerebral hemorrhage，ICH）致殘率和致死率高居各種腦血管病之首。在中國(guó)，ICH患者占住院卒中患者的18%-47%，明顯高于歐美國(guó)家。中國(guó)國(guó)家卒中登記研究（China National Stroke Registry，CNSR）顯示，急性腦血管事件住院患者中ICH患者約占23.1%，其中46%的患者在發(fā)病1年時(shí)死亡或嚴(yán)重殘疾。ICH帶來沉重的經(jīng)濟(jì)和社會(huì)負(fù)擔(dān)，針對(duì)改善ICH患者預(yù)后的探索一直在持續(xù)。血腫擴(kuò)大這一影響ICH患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素的發(fā)現(xiàn)，給ICH的治療帶來了新的潛在靶點(diǎn)，主要方案有止血治療、強(qiáng)化降壓和外科治療。本文旨針對(duì)急性ICH早期有關(guān)血腫擴(kuò)大止血治療的相關(guān)臨床研究做一綜述。

以往關(guān)于ICH患者臨床結(jié)局的預(yù)測(cè)模型主要有ICH評(píng)分和改良ICH評(píng)分，后者主要包括腦出血分級(jí)量表（ICH Grading Scale，ICHGS）評(píng)分和ICH后功能恢復(fù)評(píng)分（functional outcome after ICH，F(xiàn)UNC），但這些評(píng)分僅納入單時(shí)間點(diǎn)基線因素，往往忽視ICH急性期血腫體積的動(dòng)態(tài)變化，存在明顯局限性。目前，ICH后血腫是否擴(kuò)大尚無統(tǒng)一的影像學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)。通常ICH后血腫擴(kuò)大定義為血腫體積較基線電子計(jì)算機(jī)斷層掃描（computed tomography，CT）增加33%或絕對(duì)量增加6ml以上。血腫擴(kuò)大最常發(fā)生在腦出血最初的24h內(nèi)，特別是6h超急性期。一般情況下，血腫擴(kuò)大與早期神經(jīng)功能惡化密切相關(guān)且影響患者預(yù)后。研究表明，血腫體積每增加1ml，死亡風(fēng)險(xiǎn)增加1%，患者從獨(dú)立生活[Barthel指數(shù)（Barthel index，BI）95-100分]到部分需要他人幫助（BI 60-90分）或從部分需要他人幫助到完全依賴他人或死亡（BI 0-55分）的風(fēng)險(xiǎn)增加7%。另外，多項(xiàng)研究均證實(shí)，血腫擴(kuò)大對(duì)不良預(yù)后具有預(yù)測(cè)價(jià)值。

近年來，止血治療成為控制腦出血血腫擴(kuò)大、改善患者預(yù)后的研究熱點(diǎn)。血腫擴(kuò)大作為影響ICH治療預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，是目前唯一可干預(yù)的因素和潛在的治療靶點(diǎn)。早期預(yù)測(cè)血腫擴(kuò)大的發(fā)生和發(fā)展，篩選可能出現(xiàn)血腫擴(kuò)大的高風(fēng)險(xiǎn)患者，制訂針對(duì)高?；颊叩膫€(gè)體化治療方案，對(duì)于遏制早期病情惡化及改善預(yù)后有重要價(jià)值。

血腫擴(kuò)大存在多項(xiàng)危險(xiǎn)因素，包括基線血腫體積較大、出血累及腦室、血腫形態(tài)不規(guī)則及收縮壓異常增高等，但這些對(duì)于血腫擴(kuò)大及不良預(yù)后的早期預(yù)警價(jià)值并不高，無法切實(shí)指導(dǎo)臨床診療。血腫擴(kuò)大通常伴隨著一系列級(jí)聯(lián)反應(yīng)，可導(dǎo)致外周血中相關(guān)分子生物學(xué)標(biāo)志物如基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）-9、細(xì)胞纖連蛋白（cellular fibronectin，cFn）、腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）-α等水平的變化，但是這些生物學(xué)標(biāo)志物對(duì)血腫擴(kuò)大的預(yù)測(cè)價(jià)值尚存在爭(zhēng)議。

目前，點(diǎn)樣征對(duì)于急性ICH早期血腫擴(kuò)大的預(yù)測(cè)價(jià)值逐漸得到重視。點(diǎn)樣征陽(yáng)性一般定義為計(jì)算機(jī)斷層掃描血管成像（computed tomography angiography，CTA）原始圖像中在血腫范圍內(nèi)非血管走行區(qū)有直徑1-2mm的點(diǎn)狀高密度影。Wada第一次提出“點(diǎn)樣征”的概念，并證實(shí)CTA點(diǎn)樣征與血腫擴(kuò)大的發(fā)生和程度具有相關(guān)性，但需要更大樣本量的前瞻性隊(duì)列研究來驗(yàn)證。一項(xiàng)小樣本回顧性研究顯示，ICH患者若有CTA造影劑外滲（即“點(diǎn)樣征”），往往預(yù)示血腫擴(kuò)大，患者院內(nèi)及30d的死亡風(fēng)險(xiǎn)增加。另一項(xiàng)回顧性研究納入了367例急性非外傷性ICH患者分析顯示，出現(xiàn)點(diǎn)樣征往往表示血腫擴(kuò)大的風(fēng)險(xiǎn)增加。隨后的回顧性分析顯示，出現(xiàn)點(diǎn)樣征是院內(nèi)死亡和90d不良預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。

北京天壇醫(yī)院進(jìn)行的大規(guī)模前瞻性研究——CTA造影劑外滲預(yù)測(cè)腦出血臨床結(jié)局研究（hematoma enlargement prediction in early stage in patients with intracerebral hemorrhage，HELP-ICH）亦證實(shí)，CTA造影劑外滲在預(yù)測(cè)患者血腫擴(kuò)大、90d死亡風(fēng)險(xiǎn)及發(fā)生功能殘障方面具有較高的特異性。另外，國(guó)際多中心前瞻性觀察性研究——應(yīng)用CTA點(diǎn)樣征預(yù)測(cè)腦出血患者血腫擴(kuò)大和預(yù)后研究（prediction of haematoma growth and outcome in patients with intracerebral haemorrhage using the CT-angiography spot sign，PREDICT）進(jìn)一步證實(shí)：點(diǎn)樣征對(duì)預(yù)測(cè)血腫擴(kuò)大具有較高敏感性[51%，95%可信區(qū)間（confidence interval，CI）39%-63%]和特異性（85%，95%CI 78%-90%），并且與早期神經(jīng)功能惡化[相對(duì)危險(xiǎn)（relative risk，RR）2.3，95%CI 1.3-4.2]以及90d不良臨床結(jié)局和死亡[危險(xiǎn)比（hazard ratio，HR）2.4，95%CI 1.4-4.0，P=0.002]密切相關(guān)；同時(shí)，該研究認(rèn)為急性期ICH患者行CTA進(jìn)行點(diǎn)樣征評(píng)價(jià)是安全的。

3.1 面臨的挑戰(zhàn)  部分ICH繼發(fā)于口服抗凝藥后，由于凝血功能障礙，導(dǎo)致血腫擴(kuò)大的風(fēng)險(xiǎn)有所增加。因此，迅速糾正凝血功能障礙為這類急性ICH治療的首要目標(biāo)，治療藥物包括維生素K、新鮮冷凍血漿、凝血酶原復(fù)合物等。對(duì)于凝血功能正常的ICH患者，早期應(yīng)用止血藥物是控制血腫擴(kuò)大、改善患者預(yù)后的可能途徑。止血藥物主要包括抑肽酶、6-氨基己酸和氨甲環(huán)酸等。抑肽酶作為一種蛋白酶抑制劑，多用于減少心臟手術(shù)、原位肝移植手術(shù)等的圍術(shù)期出血，關(guān)于其在自發(fā)性ICH中的相關(guān)應(yīng)用少見報(bào)道。研究發(fā)現(xiàn)，6-氨基己酸和氨甲環(huán)酸可以減少動(dòng)脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血再出血的發(fā)生，卻不降低死亡率和改善預(yù)后，反而增加遲發(fā)性腦缺血和其他血栓栓塞并發(fā)癥。一項(xiàng)僅納入14例ICH患者（實(shí)驗(yàn)組5例，對(duì)照組9例）的預(yù)試驗(yàn)旨在評(píng)價(jià)6-氨基己酸預(yù)防ICH患者血腫擴(kuò)大的有效性和安全性，結(jié)果顯示6-氨基己酸并不能有效減少血腫擴(kuò)大的發(fā)生，盡管應(yīng)用6-氨基己酸是安全的。氨甲環(huán)酸聯(lián)合降壓治療的一項(xiàng)回顧性研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)發(fā)病24h內(nèi)的ICH患者，靜脈短期快速應(yīng)用氨甲環(huán)酸聯(lián)合降壓治療能夠抑制血腫擴(kuò)大。然而，該試驗(yàn)并未設(shè)置安慰劑對(duì)照組；此外，由于收縮壓升高是血腫擴(kuò)大的危險(xiǎn)因素之一，嚴(yán)格控制血壓可能也在其中發(fā)揮了重要作用。一項(xiàng)單中心隨機(jī)安慰劑對(duì)照的預(yù)試驗(yàn)納入24例急性期ICH患者，在發(fā)病24h內(nèi)給予氨甲環(huán)酸或安慰劑治療，結(jié)果顯示止血干預(yù)是安全可行的。因此，關(guān)于氨甲環(huán)酸在腦出血早期止血治療的安全性和有效性尚需要更大樣本量的臨床研究證實(shí)。

重組活化凝血因子VII（recombinant activated factor VII，rFVIIa）在急性ICH患者中的應(yīng)用受到了廣泛關(guān)注。國(guó)際多中心隨機(jī)對(duì)照研究rFVIIa治療急性腦出血（recombinant activated factor VII for acute intracerebral hemorrhage，F(xiàn)ast）的II期試驗(yàn)顯示，不同劑量（40μg/kg、80μg/kg、160μg/kg）的rFVIIa均可減少早期ICH血腫體積擴(kuò)大、降低病死率、改善90d功能結(jié)局，而嚴(yán)重血栓栓塞性不良事件亦未顯著增加，這給ICH急性期治療帶來了曙光。然而，擴(kuò)大樣本量的III期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，雖然rFVIIa（20μg/kg、80μg/kg）可顯著降低血腫體積擴(kuò)大，但未能有效降低90d病死率和嚴(yán)重殘疾率，且80μg/kg劑量組動(dòng)脈血栓栓塞事件較安慰劑組顯著增加。后續(xù)研究認(rèn)為，這可能與患者納入基線偏倚相關(guān)：分析顯示，止血治療組包含了更多合并腦室內(nèi)出血及高齡的患者，這些都是導(dǎo)致不良預(yù)后的危險(xiǎn)因素，這種共同作用可能導(dǎo)致了最終止血治療改善預(yù)后的效果不明顯。一項(xiàng)Meta分析評(píng)估了rFVIIa作為止血藥物的有效性和安全性，結(jié)果顯示rFVIIa雖然可減少自發(fā)性ICH患者血腫擴(kuò)大體積，但并不改善患者生存結(jié)局及功能結(jié)局，反而可能增加了動(dòng)脈血栓栓塞不良事件的發(fā)生率。

綜上所述，臨床不應(yīng)不加篩選地對(duì)所有ICH患者進(jìn)行止血治療。一般情況下，ICH患者僅有1/3會(huì)出現(xiàn)血腫擴(kuò)大，為止血治療的可能獲益人群，而將所有ICH患者納入止血治療研究不僅稀釋治療效果，還可能增加患者血栓栓塞并發(fā)癥的發(fā)生率。因此，后續(xù)臨床研究應(yīng)著眼于篩選出血腫擴(kuò)大的高風(fēng)險(xiǎn)患者，從而對(duì)ICH患者進(jìn)行有針對(duì)性的止血治療。此外，rFVIIa昂貴的價(jià)格可能會(huì)限制其在我國(guó)的廣泛推廣。因而，選擇其他安全有效的止血治療藥物也是我們需要繼續(xù)探索的方向。

3.2 止血治療展望  基于點(diǎn)樣征對(duì)于預(yù)測(cè)血腫擴(kuò)大及不良結(jié)局的高特異性和敏感性，PREDICT研究建議將點(diǎn)樣征用于篩選ICH止血治療的高?；颊?/span>。一項(xiàng)國(guó)際多中心雙盲隨機(jī)對(duì)照研究——點(diǎn)樣征指導(dǎo)下ICH血腫擴(kuò)大治療研究（the spot sign for predicting and treating ICH growth study，STOP-IT）納入了184例發(fā)病5h內(nèi)的急性自發(fā)性ICH患者，其中點(diǎn)樣征陽(yáng)性的血腫擴(kuò)大高?；颊呔譃?組，分別隨機(jī)給予rFVIIa 80μg/kg和安慰劑治療，比較2組血腫擴(kuò)大的發(fā)生率、90d臨床結(jié)局以及用藥后4d血栓栓塞性不良事件的發(fā)生率；點(diǎn)樣征陰性的患者則納入前瞻性觀察組，研究點(diǎn)樣征預(yù)測(cè)血腫擴(kuò)大的敏感性和特異性。加拿大的點(diǎn)樣征篩選ICH患者指導(dǎo)止血治療研究（'Spot Sign' Selection of intracerebral hemorrhage to guide hemostatic therapy，SPOTLIGHT）將納入110例急性自發(fā)性幕上ICH患者，在發(fā)病6h內(nèi)隨機(jī)給予rFVIIa 80μg/kg或安慰劑治療，比較2組用藥24h后的血腫體積變化，評(píng)價(jià)90d和1年嚴(yán)重殘疾或病死率以及認(rèn)知功能，同時(shí)評(píng)價(jià)4d內(nèi)血栓栓塞事件發(fā)生率。這兩項(xiàng)應(yīng)用CTA點(diǎn)樣征篩選血腫擴(kuò)大高?；颊哌M(jìn)行rFⅦa治療安全性和有效性的II期臨床研究結(jié)果令人期待。

理想的止血藥物應(yīng)能在局部發(fā)揮抑制纖溶、激活凝血機(jī)制的作用，而不導(dǎo)致系統(tǒng)性栓塞事件，同時(shí)還應(yīng)考慮經(jīng)濟(jì)成本。作為一種相對(duì)于rFVIIa更為經(jīng)濟(jì)的止血藥物，氨甲環(huán)酸用于自發(fā)性ICH止血治療具有較大前景。目前，來自澳大利亞的多中心采用前瞻性隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照的II期試驗(yàn)——點(diǎn)樣征指導(dǎo)的氨甲環(huán)酸治療預(yù)防血腫擴(kuò)大研究（the spot sign and tranexamic acid on preventing ICH growth-australasia trial，STOP-AUST）預(yù)計(jì)入組100例點(diǎn)樣征陽(yáng)性的急性自發(fā)性ICH患者，在發(fā)病4.5h內(nèi)隨機(jī)快速地于靜脈應(yīng)用氨甲環(huán)酸或安慰劑治療，比較2組24h血腫擴(kuò)大發(fā)生率、90d預(yù)后情況及嚴(yán)重血栓事件發(fā)生率，以評(píng)價(jià)點(diǎn)樣征用于篩選血腫擴(kuò)大高?；颊卟⑶抑笇?dǎo)氨甲環(huán)酸治療預(yù)防血腫擴(kuò)大的安全性和有效性，進(jìn)一步研究結(jié)果值得期待。正在開展的來自英國(guó)的氨甲環(huán)酸治療超急性期原發(fā)性ICH患者的III期試驗(yàn)（tranexamic acid for hyperacute primary intracerebral haemorrhage，TICH）預(yù)期納入2000例8h內(nèi)的超急性期原發(fā)性ICH患者，隨機(jī)于靜脈快速應(yīng)用氨甲環(huán)酸或安慰劑治療，隨訪觀察2組患者90d的死亡或mRS、7d或出院時(shí)的美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表（National Institute of Health Stroke Scale，NIHSS）評(píng)分以及90d的BI指數(shù)、生存質(zhì)量和認(rèn)知情緒狀況，同時(shí)評(píng)價(jià)嚴(yán)重不良事件發(fā)生情況，從而評(píng)估氨甲環(huán)酸治療超急性期原發(fā)性ICH的安全性、減少死亡或殘障的有效性。

綜上所述，急性ICH早期止血治療的探索有望改變ICH臨床治療策略匱乏的現(xiàn)狀，對(duì)于降低死亡率、改善患者生存質(zhì)量有重要價(jià)值。國(guó)際上正在進(jìn)行的關(guān)于超急性期ICH止血治療的研究，其結(jié)果我們拭目以待。

中國(guó)卒中雜志  2016年5月第11卷第5期