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肝豆?fàn)詈俗冃砸卜QWilson病(Wilson’s disease，WD)，是一種常染色體隱性遺傳代謝性疾病，世界范圍發(fā)病率為1/100000-1/30000，致病基因攜帶者為1/90。該病是由于體內(nèi)過多的銅在機體各組織尤其是肝臟、大腦、角膜、腎臟等部位沉積，導(dǎo)致肝功能受損、K-F環(huán)陽性、神經(jīng)系統(tǒng)受累、精神癥狀、腎功能損害等一系列臨床表現(xiàn)。該病常在青少年時發(fā)病，是至今為數(shù)不多的既是可治性的又是致死性的遺傳性疾病之一，關(guān)鍵在于能夠早期發(fā)現(xiàn)并及時有效治療。WD臨床癥狀體征涉及多個系統(tǒng)、器官，表現(xiàn)復(fù)雜多樣，輕重不一，臨床容易誤診及漏診，給臨床診斷及治療帶來很大的困難。為了提高廣大醫(yī)生對WD的認(rèn)識，規(guī)范臨床診療行為以改善患者的預(yù)后，美國肝病學(xué)會(2008年)、中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會(2008年)以及歐洲肝病學(xué)會(2012年)相繼發(fā)布了WD的診斷與治療指南。盡管這些指南均基于循證醫(yī)學(xué)的基礎(chǔ)，但因WD屬于罕見病，至今仍缺乏大樣本隨機對照研究?，F(xiàn)結(jié)合最新文獻及指南解讀臨床實踐中的熱點問題，以期為規(guī)范WD的診療提供參考。 一、診斷標(biāo)準(zhǔn)及臨床特點WD的診斷需結(jié)合患者的臨床表現(xiàn)(尤其是肝臟和神經(jīng)精神癥狀)、角膜K-F環(huán)、血清銅藍蛋白及血清銅和24小時尿銅等綜合判斷。歐洲指南提出將評分系統(tǒng)應(yīng)用于WD的診斷(表1)。
二、輔助檢查1. 眼科檢查：K-F環(huán)陰性不能除外WD。K-F環(huán)僅僅是WD特征性的表現(xiàn)而非特異性表現(xiàn)，其他慢性膽汁淤積性肝和新生兒膽汁淤積時也可有K-F環(huán)陽性。不同臨床表型患者K-F環(huán)陽性率迥異：神經(jīng)型患者可以高達95％，成人肝型患者為44％-62％，兒童肝型患者通常難以發(fā)現(xiàn)K-F環(huán)。歐美指南指出，眼科表現(xiàn)除K-F環(huán)外，還可有向日葵樣白內(nèi)障。K-F環(huán)及向日葵樣白內(nèi)障會隨著治療的改善或者成功的肝臟移植手術(shù)而消失，但是它的消失與臨床癥狀的緩解無關(guān)。在長期口服藥物治療的患者中，這些體征消失后再次出現(xiàn)提示患者的依從性不好。 2. 肝功能生物化學(xué)指標(biāo)檢查：WD患者常有血清轉(zhuǎn)氨酶增高。許多患者血清ALT輕度升高，但ALT的水平并不能反映其肝臟病變的嚴(yán)重程度。 3. 非銅藍蛋白結(jié)合的銅：非銅藍蛋白結(jié)合的銅在WD診斷及隨訪中有著重要的作用。非銅藍蛋白結(jié)合的銅(μg/L)=血清中的總銅[血清銅(μmol/L)×6.35μg/L]-銅藍蛋白結(jié)合的銅[3.15×銅藍蛋白(mg/L)μg/L]。非銅藍蛋白結(jié)合的銅的準(zhǔn)確性取決于血清銅及銅藍蛋白測量方法的準(zhǔn)確性，故其在診斷方面的價值有限，但是非銅藍蛋白結(jié)合的銅在評估藥物療效及監(jiān)測患者依從性方面起著重要作用。國內(nèi)指南沒有提到這個指標(biāo)在疾病診斷及治療隨訪中的作用，可能是由于計算的繁瑣及不同醫(yī)院檢測標(biāo)準(zhǔn)不同所致。 4. 24小時尿銅：24小時尿銅的檢測有助于疾病的診斷及治療的監(jiān)測。在未經(jīng)治療的患者，24小時尿銅可反映非銅藍蛋白結(jié)合的銅的含量。24h準(zhǔn)確的尿量及肌酐的排泄對準(zhǔn)確評估24小時尿銅非常重要。不推薦腎衰竭患者做此項檢查。 5. 肝活組織檢查：若臨床表現(xiàn)及非侵入性檢查不能最終確診WD或懷疑其他原因?qū)е赂螕p傷，需行肝活組織學(xué)檢查(肝活檢)。WD患者早期的肝組織學(xué)改變類似于非酒精性脂肪性肝病和脂肪性肝炎，也可有自身免疫性肝炎的典型病理學(xué)改變，隨著肝病的進展可出現(xiàn)肝纖維化及肝硬化。為此，不能單純依靠肝活檢明確診斷，肝活檢未發(fā)現(xiàn)明顯肝損傷也不能排除WD的診斷。肝臟超微結(jié)構(gòu)改變在病理學(xué)評估中有重要意義，但其分析對標(biāo)本的處理要求較高，不易作為常規(guī)檢查項目開展。肝細胞脂肪變階段的肝活檢標(biāo)本的超微結(jié)構(gòu)檢查可見特異性的線粒體改變，表現(xiàn)為線粒體內(nèi)嵴空間增加伴嵴突頂部膨脹而呈現(xiàn)囊狀改變。在有效的藥物治療后這些超微結(jié)構(gòu)改變都可逆轉(zhuǎn)。 三、治療對策WD的治療原則是盡早治療，終身治療，定期隨訪。治療方案包括忌含銅飲食，驅(qū)銅藥物治療，對癥治療及肝移植治療。其中藥物治療是主要措施，不同藥物的適應(yīng)證、不良反應(yīng)及治療人群有所不同，臨床實踐中應(yīng)根據(jù)患者的臨床特點選擇藥物，制定特定的治療策略。 1. 青霉胺：國內(nèi)外指南均推薦青霉胺作為一線治療用藥。建議小劑量逐步加量給藥以提高患者對青霉胺的耐受性。起始劑量一般為250-500mg/d，每4-7d增加250mg，直至750-1500mg/d，分2-3次口服。推薦餐前1h或餐后2h口服，避免食物對藥物吸收的影響，維持劑量為15mg/kg/d。根據(jù)24小時尿銅可動態(tài)監(jiān)測青霉胺的療效及患者的依從性。在停止治療很長時間的患者，快速恢復(fù)用藥可能會誘發(fā)或加重神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。國內(nèi)外指南明確提出因青霉胺會干擾維生素B6的活性，故需常規(guī)補充維生素B6(25-50mg/d)。青霉胺的不良反應(yīng)較多，約30％的患者因嚴(yán)重不良反應(yīng)而最終停藥。過敏反應(yīng)主要發(fā)生在用藥的第1-3周，表現(xiàn)為發(fā)熱、皮疹、淋巴結(jié)腫大，外周血中性粒細胞和血小板減少以及蛋白尿。遲發(fā)的不良反應(yīng)包括中毒性腎損害(通常表現(xiàn)為蛋白尿或尿中出現(xiàn)紅細胞和白細胞)、紅斑狼瘡樣綜合征、肺出血腎炎綜合征以及皮膚毒性反應(yīng)，常需立即停用青霉胺。 2. 鋅劑：鋅劑的特點為毒性低、不良反應(yīng)少，但是起效慢。因此，國內(nèi)外指南推薦鋅劑作為神經(jīng)型患者或者無癥狀患者的一線治療以及普通患者的維持治療。常用的鋅鹽制劑包括硫酸鋅(25mg/片)、葡萄糖酸鋅(70mg/片)、醋酸鋅。推薦的劑量要求按鋅元素計算為150mg/d，相當(dāng)于硫酸鋅26片或葡萄糖酸鋅15片，分3次，飯前30min口服。小于50kg的兒童按鋅元素計算劑量為75mg/d。目前國內(nèi)患者鋅劑使用劑量遠遠不夠，因為無論患者服用哪種劑型，臨床醫(yī)生的處方常規(guī)為3次/d，一次1-2片。可通過監(jiān)測尿鋅含量了解患者服藥的依從性。鋅劑的不良反應(yīng)少見且常輕微，主要為胃刺激癥狀，醋酸鋅和葡萄糖酸鋅的刺激癥狀輕于硫酸鋅，但是不同個體反應(yīng)不同。目前并不清楚聯(lián)合應(yīng)用鋅劑與螯合劑青霉胺能否增加治療效果，但為避免螯合劑與鋅的抵抗作用，建議兩者分別在飯前和飯后服用。 3. 曲恩汀：曲恩汀價格相對昂貴，至今尚未進入中國大陸市場。國外指南推薦曲恩汀的治療劑量為900-2700mg/d，分2-3次口服，維持治療900-1500mg/d。兒童用量為20mg/kg/d，分為2-3次口服。建議飯前1h或飯后3h服用。 4. 二巰基丙磺酸鈉(DMPS)：是我國特有的強排銅藥，具有水溶性好以及高效低毒等特點，排銅機制在于其含有兩個巰基，平均排銅作用是青霉胺的3倍，是治療神經(jīng)型以及暴發(fā)型等重癥患者的理想選擇。推薦劑量為5mg/kg加入10%葡萄糖溶液250ml中靜脈滴注，1次/d，6d為1療程，休息2d后可以進行第2個療程，總療程7-9周。不良反應(yīng)包括發(fā)熱、皮疹、出血傾向以及白細胞和血小板減少，停藥后即可恢復(fù)。二巰基丙磺酸鈉可與青霉胺聯(lián)合應(yīng)用或用于暫時不適合口服青霉胺的患者的替代治療，初步臨床應(yīng)用發(fā)現(xiàn)二巰基丙磺酸鈉對WD患者療效顯著，然而至今缺乏大樣本的臨床試驗證實其確切療效。 四、特殊人群的治療1. 妊娠：成功的治療意味著WD的女性患者可以懷孕。咨詢過程中應(yīng)充分告知子女純合子的概率為0.5％，需行胎兒單倍體分析確定。懷孕期間仍需控制患者銅的代謝，盡管顧慮青霉胺的致畸性，但是停藥帶來的危害要遠遠大于繼續(xù)服藥的風(fēng)險。目前沒有臨床數(shù)據(jù)支持懷孕期間螯合劑需減量。鑒于致畸高風(fēng)險主要發(fā)生在懷孕前3個月，推薦前3個月減少青霉胺的劑量，并且做好監(jiān)測工作。在妊娠后3個月，建議將螯合劑劑量減少為300-600mg/d，以避免胎兒銅的供應(yīng)不足以及影響剖腹產(chǎn)或會陰切開術(shù)后患者的傷口愈合。不推薦使用螯合劑的患者進行母乳喂養(yǎng)。 2. 肝移植：WD的遠期預(yù)后主要取決于肝臟及神經(jīng)系統(tǒng)疾病的嚴(yán)重性以及患者對藥物治療的依從性。大部分肝型患者在藥物治療1-2年后肝功能恢復(fù)正常，持續(xù)治療則可使病情穩(wěn)定并阻止肝病進展。如表2歐洲學(xué)者根據(jù)血液膽紅素AST、白蛋白、凝血酶原時間國際標(biāo)準(zhǔn)化比率(INR)和白細胞五項指標(biāo)制定了WD預(yù)后指數(shù)的評分系統(tǒng)，評分≥11分者若不行肝移植則病死率較高。WD患者肝移植的適應(yīng)證：①急性肝衰竭作為WD的首要表現(xiàn)或停止驅(qū)銅治療后發(fā)生急性肝衰竭的患者；②慢性肝病進展為肝硬化且對螯合劑治療無效的患者，或沒有及時驅(qū)銅治療的失代償期肝硬化患者。對神經(jīng)系統(tǒng)癥狀惡化進展的WD患者如藥物治療無效能否行肝移植，目前學(xué)術(shù)界仍存在爭論。WD引起的急性肝衰竭患者，是美國器官共享聯(lián)合網(wǎng)絡(luò)最高類型的優(yōu)先考慮行肝移植的患者。來自法國的研究顯示，男性、移植前存在腎功能不全以及有神經(jīng)癥狀的患者肝移植后預(yù)后差。 五、篩查與隨訪現(xiàn)有治療措施對WD患者是有效的，大部分患者預(yù)后良好?；颊唠S訪的目的是確定患者臨床或生物化學(xué)指標(biāo)上的改善，以確保其治療的依從性，并及時發(fā)現(xiàn)藥物治療的不良反應(yīng)。需要常規(guī)監(jiān)測的指標(biāo)包括：全血細胞計數(shù)、尿常規(guī)、轉(zhuǎn)氨酶、INR、血清銅和銅藍蛋白，以及常規(guī)體檢和神經(jīng)系統(tǒng)檢查。建議使用青霉胺治療的患者在初始治療1個月內(nèi)，每周隨訪1次，其后6個月內(nèi)每月隨訪1次，最后可以每6個月隨訪1次例。必要時查24小時尿銅以監(jiān)測青霉胺的療效及患者的依從性。對患者進行隨訪監(jiān)測的頻率視情況而定，但無論如何，每年至少需要隨訪患者2次。
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