|
· 晚期肺鱗癌患者一線化療疾病進(jìn)展后, 可選擇的治療方案有限。其中以多西紫杉醇化療應(yīng)用最廣, 一直被認(rèn)為是晚期肺鱗癌二線治療的最有效方案。 · 非小細(xì)胞肺癌廣泛表達(dá)程序性死亡配體1（programmed death ligand 1, PD-L1）?；罨疶細(xì)胞表達(dá)的程序性死亡1（programmed death 1, PD-1）受體與PD-L1、PD-L2相互作用, 抑制T細(xì)胞活化、促進(jìn)腫瘤的免疫逃逸。 · Nivolumab 為人免疫球蛋白G4單克隆抗體, 可與PD-1受體結(jié)合, 阻斷PD-1/PD-L1信號(hào)通路, 進(jìn)而修復(fù)抗腫瘤免疫。Nivolumab用于既往曾接受治療的晚期肺鱗癌患者的Ⅰ 、Ⅱ 期臨床研究表明緩解率達(dá)15%, 甚至接近17%。中位生存期可達(dá)8.2~9.2個(gè)月, 1年和3年的生存率分別為41%和19%。 比較Nivolumab與多西紫杉醇對(duì)晚期肺鱗癌二線治療的療效, 評(píng)估Nivolumab的療效及安全性。 · 研究條件：前瞻性, 多國(guó)家、多中心參與, Ⅲ 期隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)。 · 研究時(shí)間：2012年10月到2015年1月。 · 研究對(duì)象：年齡≥ 18歲, Ⅲ B或Ⅳ 期肺鱗癌患者, 以鉑類為基礎(chǔ)化療中或化療后疾病進(jìn)展, ECOG PS評(píng)分0或1, 有可提供的基線腫瘤組織標(biāo)本用于生物學(xué)標(biāo)志物分析。入選患者根據(jù)既往有無(wú)紫杉醇類藥物化療史和地域因素（美國(guó)/加拿大 vs. 歐洲 vs. 其他地區(qū)）分層。 · 干預(yù)措施：納入272名患者, 隨機(jī)分為兩組, 135名患者接受Nivolumab治療3 mg/kg, 每2周為1療程, 137名患者接受多西紫杉醇治療75 mg/m2, 每3周為1療程。 · 評(píng)價(jià)指標(biāo)：主要研究終點(diǎn)指標(biāo)為總生存期, 次要終點(diǎn)指標(biāo)包括：客觀緩解率、無(wú)進(jìn)展生存期、患者報(bào)告結(jié)局、腫瘤PD-L1表達(dá)差異相關(guān)的療效以及安全性 主要結(jié)果 患者特征 272名患者隨機(jī)入組, 260名（96%）患者接受了研究藥物的治療, 其中131名進(jìn)入Nivolumab組, 129名進(jìn)入多西紫杉醇組, 最短隨訪期為11個(gè)月。中位年齡為63歲, 以男性、ECOG PS 1分、Ⅳ 期、現(xiàn)在或既往吸煙者居多。所有患者都曾接受含鉑藥物化療, 34%患者曾接受多西紫杉醇化療。兩組間人口統(tǒng)計(jì)學(xué)及臨床特征總體均衡性較好, 在女性、≥ 75歲、ECOG PS 1分的患者比例上略有差異。 療效 Nivolumab組和多西紫杉醇組的中位生存期分別為9.2個(gè)月和6.0個(gè)月。Nivolumab組總生存期較多西紫杉醇組長(zhǎng), 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P< 0.001）。Nivolumab組和多西紫杉醇組的客觀緩解率分別為20%和9%, Nivolumab組客觀緩解率高于多西紫杉醇組, 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.008 3）, Nivolumab組的中位無(wú)進(jìn)展生存期為3.5個(gè)月, 多西紫杉醇組為2.8個(gè)月, 相較于多西紫杉醇組, Nivolumab組無(wú)進(jìn)展生存期延長(zhǎng), 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P< 0.001）。具體見表1。 225名（83%）隨機(jī)分組患者的腫瘤組織可定量檢測(cè)PD-L1的表達(dá)情況。兩治療組間PD-L1陽(yáng)性率基本均衡。按預(yù)先設(shè)定的表達(dá)水平（1%、5%、10%）, PD-L1的表達(dá)不是任何療效終點(diǎn)的預(yù)后或預(yù)測(cè)性因素。按PD-L1表達(dá)水平進(jìn)行亞組分析, Nivolumab治療組較多西紫杉醇組總生存期及無(wú)進(jìn)展生存期長(zhǎng), 且比率與初始群體相似。無(wú)論患者腫瘤組織PD-L1陽(yáng)性或陰性, Nivolumab組都較多西紫杉醇組客觀緩解率更高。 安全性 Nivolumab組治療相關(guān)的不良事件（58% vs. 86%）及嚴(yán)重不良事件發(fā)生率（7% vs. 24%）均低于多西紫杉醇組。Nivolumab組最常見的不良事件報(bào)告包括疲勞（16%）、納差（11%）以及乏力（10%）。多西紫杉醇組最常見的不良事件報(bào)告包括粒細(xì)胞減少（33%）、疲勞（33%）、脫發(fā)（22%）以及惡心（23%）。見表2。 Nivolumab組因不良事件終止研究的發(fā)生率低于多西紫杉醇組（3% vs. 10%）。在Nivolumab組, 肺炎是導(dǎo)致研究終止的最常見不良事件（2%）, 在多西紫杉醇組, 周圍神經(jīng)?。?%）, 疲勞（2%）是導(dǎo)致研究終止的最常見不良事件。治療相關(guān)性死亡事件在兩組分別是0例（Nivolumab組）和3例（多西紫杉醇組）。 結(jié) 論 · 對(duì)以鉑類為基礎(chǔ)化療中或化療后發(fā)生疾病進(jìn)展的晚期肺鱗癌患者, Nivolumab較多西紫杉醇治療顯著改善總生存期、客觀緩解率和無(wú)進(jìn)展生存期。 · Nivolumab 療效與肺鱗癌患者腫瘤組織PD-L1表達(dá)水平無(wú)關(guān)。 評(píng) 論 新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志于2015年5月31日在線發(fā)表了CheckMate 017研究的結(jié)果, 幾乎與美國(guó)臨床腫瘤學(xué)年會(huì)（ASCO）同步報(bào)道, 可見業(yè)界對(duì)該研究的重視。 一項(xiàng)Ⅲ 期隨機(jī)臨床試驗(yàn)提前終止通常發(fā)生在兩種情況：一種是治療組的療效和安全性遠(yuǎn)遠(yuǎn)優(yōu)于對(duì)照組, 不需要按照預(yù)定的設(shè)計(jì)方案完成整個(gè)試驗(yàn)也可以獲得有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的明顯差異, 另一種是對(duì)照組的臨床結(jié)果遠(yuǎn)不如預(yù)期, 即不如其試驗(yàn)組。既往大多數(shù)提前終止的臨床試驗(yàn)屬于后者。而2015年1月獨(dú)立評(píng)審委員會(huì)建議提前終止CheckMate 017研究, 理由是在肺鱗癌的二線治療中, PD-1單抗Nivolumab治療組的總生存期明顯優(yōu)于多西紫杉醇對(duì)照組, 死亡風(fēng)險(xiǎn)下降 41%。 CheckMate 017 是一項(xiàng)Ⅲ 期、隨機(jī)、開放試驗(yàn), 比較PD-1抗體Nivolumab 和多西紫杉醇對(duì)既往接受過治療的晚期肺鱗癌的療效和安全性。272例晚期肺鱗癌患者一線含鉑化療失敗后, 按1∶ 1比例隨機(jī)化, 其中135例患者接受根據(jù)Ⅰ 期臨床研究推薦的Nivolumab治療劑量（3 mg/kg q2w）, 另外137例患者接受多西紫杉醇治療（75 mg/m2 q3w）。該研究的主要終點(diǎn)指標(biāo)是總生存期, 次要終點(diǎn)指標(biāo)包括：客觀緩解率、無(wú)進(jìn)展生存期、PD-L1表達(dá)與臨床療效的相關(guān)性和安全性。兩組在年齡、性別、疾病分期、體力狀態(tài)、腦轉(zhuǎn)移、既往使用紫杉醇、吸煙史和PD-L1表達(dá)水平等基線特征方面都較均衡。結(jié)果提示Nivolumab治療組與多西紫杉醇治療組的總生存期分別為9.2個(gè)月和6個(gè)月[風(fēng)險(xiǎn)比 0.59（95%可信區(qū)間 0.44~0.79）, P=0.000 25]; 無(wú)進(jìn)展生存期分別為3.5個(gè)月和2.8個(gè)月[風(fēng)險(xiǎn)比0.62 （95%可信區(qū)間0.47~0.81）, P=0.000 4]; 客觀緩解率分別為20%和9%（P=0.008 3）, 且前者較后者的緩解持續(xù)時(shí)間更長(zhǎng); 但是腫瘤組織的PD-L1表達(dá)狀態(tài)與臨床療效沒有明顯相關(guān)性; 在安全性方面, 無(wú)論是血液學(xué)或非血液學(xué)毒性, 前者均較后者更少和更安全。 這是一項(xiàng)高質(zhì)量的隨機(jī)臨床試驗(yàn), Nivolumab的主要終點(diǎn)指標(biāo)和所有次要終點(diǎn)指標(biāo)均優(yōu)于多西紫杉醇, 結(jié)合先前的CheckMate 063等的研究結(jié)果[1], 最終推動(dòng)美國(guó)FDA在2015年3月正式批準(zhǔn)Nivolumab用于晚期肺鱗癌的二線治療[2]。但該研究也提出了一些尚未解決的問題, 需要我們?cè)谂R床實(shí)踐中加以重視。 Nivolumab 獲益不依賴于PD-L1 表達(dá)。該研究運(yùn)用免疫組化方法對(duì)腫瘤標(biāo)本的PD-L1表達(dá)進(jìn)行檢測(cè), 并分別以1%、5%和10%三個(gè)PD-L1表達(dá)水平為判斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分組分析。但所有組別都提示Nivolumab 獲益與PD-L1 表達(dá)狀態(tài)沒有相關(guān)性。早期臨床研究曾提示, 腫瘤細(xì)胞PD-L1表達(dá)水平與針對(duì)PD-1或PD-L1治療的療效相關(guān), PD-L1高表達(dá)患者的緩解率可達(dá)80%, 但同時(shí)發(fā)現(xiàn)PD-L1低表達(dá)患者也可以從相應(yīng)治療中獲益[3]。CheckMate 017研究者對(duì)于該研究未發(fā)現(xiàn)兩者有相關(guān)性的解釋是, 檢測(cè)結(jié)果來(lái)源于既往保存下來(lái)的標(biāo)本, 不能反映患者治療時(shí)的PD-L1狀態(tài), 另外僅有83%（225/272）的患者可以進(jìn)行PD-L1檢測(cè)。筆者認(rèn)為, 腫瘤細(xì)胞與免疫系統(tǒng)間的關(guān)系十分復(fù)雜, 單獨(dú)的PD-L1表達(dá)水平是否能幫助選擇獲益人群仍需要探索。另外, 免疫組化是否是最佳的檢測(cè)方法, 是否會(huì)存在類似既往EGFR的FISH檢測(cè)與EGFR的突變檢測(cè)之爭(zhēng), 腫瘤細(xì)胞PD-L1狀態(tài)是否會(huì)動(dòng)態(tài)變化。在腸癌中發(fā)現(xiàn)錯(cuò)配修復(fù)（MMR）基因缺陷與PD-1抑制劑療效密切相關(guān), 在肺癌中是否也會(huì)有相似的結(jié)果, 這些都需要進(jìn)一步研究加以闡明。但是, 在今年ASCO上又有報(bào)道提示其他公司的類似產(chǎn)品療效與 PD-L1的表達(dá)有關(guān)。當(dāng)前有關(guān) PD-L1免疫組化檢測(cè)尚沒有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn), 不同研究采取不同抗體, 未來(lái)需要標(biāo)準(zhǔn)統(tǒng)一的方法。 RECIST評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)是否適用于免疫治療的療效評(píng)估尚屬爭(zhēng)議。在該研究的無(wú)進(jìn)展生存曲線中, Nivolumab治療組與多西紫杉醇治療組在1.5個(gè)月之前, 兩條生存線是粘合在一起的, 并無(wú)差別。在Nivolumab治療組中, 28例患者在初次Nivolumab治療進(jìn)展、繼續(xù)運(yùn)用Nivolumab后, 仍有19例患者能繼續(xù)獲益。因此, 為化療量身定做的RECIST標(biāo)準(zhǔn)能否準(zhǔn)確地評(píng)估免疫治療的療效, 值得臨床醫(yī)師給予關(guān)注?？赡苄枰⒏鼫?zhǔn)確的免疫治療評(píng)估體系。 在CheckMate 017中, 總體上Nivolumab較多西紫杉醇的治療毒性反應(yīng)更小。但是, 臨床醫(yī)師也需要注意到, Nivolumab治療組中也有3例因?yàn)椴涣际录l(fā)生而終止治療, Nivolumab治療組的肺炎發(fā)生率要高于多西紫杉醇治療組。這可能是由于間質(zhì)性肺炎的產(chǎn)生和自身免疫反應(yīng)相關(guān)。而中國(guó)是結(jié)核和乙型肝炎高發(fā)國(guó)家, 未來(lái)在中國(guó)進(jìn)行的臨床研究更需關(guān)注此類反應(yīng)。
|
||||||||||||||||||||||||||
|
|
