文|菠蘿

（一）

Jeff是波音公司的工程師，也是酷愛(ài)戶外運(yùn)動(dòng)的中年男人，滑雪，沖浪，漂流，騎摩托飆車(chē)都是他的最愛(ài)。

2010年，他突然發(fā)現(xiàn)尿血，去醫(yī)院發(fā)現(xiàn)居然是3期腎癌。很不幸，手術(shù)和化療后，短短半年就復(fù)發(fā)了，而且發(fā)生轉(zhuǎn)移，成了4期癌癥，而他不愿意再使用化療。無(wú)奈之下，醫(yī)生建議他使用一種從未聽(tīng)過(guò)的方法：IL2免疫療法。

大獲成功！

3年之后，癌細(xì)胞全部消失，他又可以進(jìn)行所熱愛(ài)的各種戶外運(yùn)動(dòng)了。

（二）

這個(gè)神奇的IL2療法是什么東西？

IL2全稱是Interleukin 2，中文名“白細(xì)胞介素-2”，是體內(nèi)調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞非常重要的蛋白質(zhì)因子。在身體出現(xiàn)異樣，比如被感染后，IL2會(huì)被各種細(xì)胞大量釋放，激活免疫細(xì)胞來(lái)清除垃圾。

很早就有研究發(fā)現(xiàn)，大劑量注射IL2有抗癌效果，因?yàn)樗粌H能激活免疫細(xì)胞，還能直接殺傷癌細(xì)胞。因此，從上世紀(jì)90年代開(kāi)始，“大劑量IL2”就作為一種新型免疫治療手段，被批準(zhǔn)用于治療晚期腎癌和黑色素瘤。

這種免疫療法，比現(xiàn)在流行的PD1藥物早了20多年。它顯然是有效的，甚至能治愈晚期病人，比如開(kāi)篇的Jeff。

但問(wèn)題是，被批準(zhǔn)上市后，真正愿意使用IL2療法的醫(yī)生和患者非常少，在中國(guó)更是鳳毛麟角。

是有效率不高么？

不是。

誠(chéng)然，IL2療法只對(duì)10%~20%的病人有用，但這不是關(guān)鍵，因?yàn)閯e的抗癌療法，比如化療，對(duì)很多癌癥有效率也不高。但I(xiàn)L2療法有可能治愈！誰(shuí)不想賭一把呢？

到底為什么沒(méi)有更多人賭一把？

因?yàn)榇髣┝縄L2毒性實(shí)在是太強(qiáng)了！

大劑量IL2帶來(lái)的超強(qiáng)免疫反應(yīng)，在殺傷癌細(xì)胞的同時(shí)，也會(huì)對(duì)正常器官造成嚴(yán)重的影響。過(guò)于活躍的免疫系統(tǒng)會(huì)攻擊心臟，肺，神經(jīng)系統(tǒng)，腎等核心器官，還會(huì)造成血管滲漏。結(jié)果就是心律失常，肺瘀血，肝腎功能損害，精神異常，低血壓等各種毒副作用。

甚至有患者說(shuō)，用過(guò)IL2后，覺(jué)得化療的副作用都不算什么。

據(jù)統(tǒng)計(jì)，64%使用IL2的患者會(huì)出現(xiàn)非常嚴(yán)重的副作用，8%的患者有生命危險(xiǎn)。最初參與臨床試驗(yàn)的患者，4%因此死亡。

這還是在最好的醫(yī)療條件下。如果配套硬件和軟件水平不夠，真的非常危險(xiǎn)。因此，雖然明知高劑量IL2對(duì)一些病人有效，甚至能治愈，但不到萬(wàn)不得已，愿意用的醫(yī)生非常少。

不是不想用，而是不敢用。

在中國(guó)，更是如此。但現(xiàn)在醫(yī)患關(guān)系如此緊張，很多中國(guó)醫(yī)生已經(jīng)變得越來(lái)越保守：寧可醫(yī)不好，也不能冒險(xiǎn)出事兒！不然醫(yī)鬧一來(lái)，吃不了兜著走。

醫(yī)療有時(shí)候，需要冒險(xiǎn)。但首先需要給醫(yī)生一個(gè)安全的環(huán)境，和冒險(xiǎn)的理由。

（三）

對(duì)醫(yī)生的保護(hù)是政府要解決的重要問(wèn)題，不是科學(xué)家能搞定的。我們集中精力在做的事情是：如何降低大劑量IL2療法的副作用？

最簡(jiǎn)單的想法是：既然高劑量IL2毒性這么大，少用點(diǎn)不就好了？

還真不行。

之所以要冒險(xiǎn)用高劑量IL2，就是因?yàn)榈蛣┝縄L2效果和高劑量IL2完全相反！抗癌不僅沒(méi)有效果，還可能促進(jìn)癌細(xì)胞生長(zhǎng)。

這是為啥？

原因是IL2的生物學(xué)特性很奇葩：高劑量IL2可以激活免疫系統(tǒng)，而低劑量IL2主要是抑制免疫系統(tǒng)的！

這里面生物學(xué)很復(fù)雜，主要是不同濃度IL2能作用于不同類型的免疫細(xì)胞，這里就不細(xì)講了，感興趣的讀者請(qǐng)閱讀參考文獻(xiàn)3和4。

總之，真正對(duì)低劑量IL2療法感興趣的，并不是想激活免疫系統(tǒng)的腫瘤科醫(yī)生，而是想抑制免疫系統(tǒng)的風(fēng)濕免疫科大夫。

最近正巧有個(gè)很好的消息，北大人民醫(yī)院團(tuán)隊(duì)用低劑量IL2治療紅斑狼瘡，臨床試驗(yàn)結(jié)果很不錯(cuò)，發(fā)表在頂尖的《自然.醫(yī)學(xué)》雜志上。

紅斑狼瘡，是免疫系統(tǒng)過(guò)于活躍，殺傷正常細(xì)胞的一種“自免疫疾病“。中國(guó)這個(gè)臨床試驗(yàn)證明了低劑量 IL2能控制免疫系統(tǒng)，緩解紅斑狼瘡癥狀。這當(dāng)然是極好的進(jìn)展，但這和腫瘤患者需要的完全相反。

（四）

我覺(jué)得真正靠譜的辦法，是“定向給藥”。

現(xiàn)在的大劑量IL2療法之所以有嚴(yán)重副作用，是因?yàn)槭侨碛盟帲瑳](méi)有選擇性，各處免疫細(xì)胞都被激活了。如果能讓IL2大量集中在腫瘤部位，而不是全身均勻分布，就有可能在保證對(duì)腫瘤療效的同時(shí)，降低副作用。

其實(shí)已經(jīng)有成功的例子，比如對(duì)黑色素瘤（一種皮膚癌）的局部注射。

由于很多黑色素瘤在表皮，很容易觀察到，所以醫(yī)生可以把高濃度IL2直接注射到腫瘤里面，這就避免了IL2跑到其它地方。小規(guī)模臨床實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，如果連續(xù)多次注射，有效率幾乎是100%，而且副作用很小。

這很激動(dòng)人心，說(shuō)明“定向給藥”這個(gè)邏輯是對(duì)的。

但像皮膚癌這種很容易看到，并且能隨時(shí)注射的腫瘤實(shí)在太少了。對(duì)于結(jié)腸癌，肝癌病人，總不可能每天手術(shù)開(kāi)腹去完成腫瘤里注射吧？

沒(méi)辦法了么？

傳統(tǒng)辦法不行，現(xiàn)代基因工程辦法或許可以。

我們需要“分子導(dǎo)彈“。

如果有一個(gè)導(dǎo)彈，能精準(zhǔn)到達(dá)腫瘤，那把“IL2“掛在這個(gè)導(dǎo)彈上，就能實(shí)現(xiàn)定向投藥。

或者說(shuō)我們找個(gè)快遞小哥，告訴他癌細(xì)胞家庭住址，然后把海量IL2精準(zhǔn)快遞到癌細(xì)胞家門(mén)口，不要也得要。

有不少公司，嘗試過(guò)，或者正在嘗試這樣的療法。它們的主要區(qū)別是使用了不同的“家庭地址”和不同的“快遞小哥“。

以前結(jié)果不是特別好，因?yàn)橛行┑刂肥清e(cuò)的，有些快遞小哥是路癡，會(huì)走丟。

但隨著科學(xué)技術(shù)進(jìn)步和不斷嘗試，我相信總有一個(gè)快遞小哥，能正確找到癌細(xì)胞的家，把大量IL2放到門(mén)口，引爆免疫細(xì)胞。

如果成功，它既可能單獨(dú)作為藥物，也可能作為輔佐藥物，來(lái)增加其他療法，包括免疫療法，靶向療法，甚至放化療的作用。

到那一天，高劑量IL2這個(gè)很有潛力，已經(jīng)治愈了Jeff的免疫療法，會(huì)在更多患者身上大放光芒。

【作者介紹】菠蘿，清華大學(xué)生物系本科，美國(guó)杜克大學(xué)癌癥生物學(xué)博士，現(xiàn)在美國(guó)加州從事癌癥新藥開(kāi)發(fā)，著有科普書(shū)籍《癌癥.真相：醫(yī)生也在讀》。