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格列本脲格列本脲藥物一致性 1.概述 格列本脲，為磺酰脲類(lèi)降糖藥，最初由輝瑞公司開(kāi)發(fā)，后來(lái)將法國(guó)市場(chǎng)授權(quán)給羅氏和賽諾菲，日本市場(chǎng)授權(quán)給安斯泰來(lái)制藥。格列本脲片，適應(yīng)癥為適用于單用飲食控制療效不滿意的輕、中度非胰島素依賴(lài)型糖尿病，病人β胰島細(xì)胞有一定的分泌胰島素功能，并且無(wú)嚴(yán)重的并發(fā)癥。 本品為降血糖藥。 1.刺激胰腺胰島β細(xì)胞分泌胰島素，先決條件是胰島β細(xì)胞還有一定的合成和分泌胰島素的功能； 2.通過(guò)增加門(mén)靜脈胰島素水平或?qū)Ω闻K直接作用，抑制肝糖原分解和糖原異生作用，肝生成和輸出葡萄糖減少； 3.也可能增加胰外組織對(duì)胰島素的敏感性和糖的利用（可能主要通過(guò)受體后作用），因此，總的作用是降低空腹血糖和餐后血糖。 口服吸收快，蛋白結(jié)合率很高，為95%，口服后2-5小時(shí)血藥濃度達(dá)峰值，持續(xù)作用24小時(shí)。半衰期為10小時(shí)。在肝內(nèi)代謝，由肝和腎排出各約50%。 2.上市情況 國(guó)內(nèi)格列本脲片（Glibenclamide Tablets）約100個(gè)批準(zhǔn)文號(hào)，規(guī)格為2.5mg。 無(wú)本地化產(chǎn)品。 無(wú)進(jìn)口產(chǎn)品上市。 本品1969年最先在法國(guó)上市，分別由賽諾菲和羅氏生產(chǎn)，商品名分別為Daonil和Euglucan。1971年在日本上市，由山之內(nèi)制藥生產(chǎn)（安斯泰來(lái)的前身），商品名Euglucon。美國(guó)市場(chǎng)由輝瑞制藥生產(chǎn)，商品名Micronase，規(guī)格1.25mg、2.5mg和5mg，目前已經(jīng)退市。 3.原研情況 FDA目前參比制劑為T(mén)EVA制藥生產(chǎn)，規(guī)格5mg。 4.標(biāo)準(zhǔn) 本品為N-〔2-〔4-〔〔〔（環(huán)己氨基）羰基〕氨基〕磺?；潮交骋一? 2 - 甲氧基- 5 - 氯苯甲酰胺。按干燥品計(jì)算，含C 2 3 H 2 8 C 1 N 3 0 5 S 不得少于9 9 . 0 % 【性狀】本品為白色結(jié)晶性粉末；幾乎無(wú)臭，無(wú)味。本品在三氯甲烷中略溶，在甲醇或乙醇中微溶，在水或乙鰱中不溶，熔點(diǎn)本品的熔點(diǎn)（附錄M C ） 為1 7 0 1 7 4 °C ，熔融時(shí)同時(shí)分解。 【鑒別】（1）在含量測(cè)定項(xiàng)下記錄的色譜圖中，供試品溶液主峰的保留時(shí)間應(yīng)與對(duì)照品溶液主峰的保留時(shí)間一致。（2） 取本品，加乙醇溶解并稀釋制成每l m l中含0 . l m g 的溶液，照紫外-可見(jiàn)分光光度法（附錄W A ）測(cè)定，在2 7 4 m n與300nm的波長(zhǎng)處有最大吸收，在272nm與278nm的波長(zhǎng)處有最小吸收。（3） 本品的紅外光吸收?qǐng)D譜應(yīng)與對(duì)照的圖譜（光譜集3 0 7圖）一致。（4） 取本品約0 . l g 與硝酸鉀0 . 2g，混合，加熱使炭化，然后灰化，放冷，殘?jiān)铀?0ml使溶解，濾過(guò)，濾液顯氯化物與硫酸鹽（附錄m）的鑒別反應(yīng)。 【檢查】氯化物 取本品l . O g ， 加水5 0 m l ， 煮沸，迅速放冷，濾過(guò)，濾液加水使成50ml，取25ml，依法檢査（附錄W A ） ，與標(biāo)準(zhǔn)氯化鈉溶液7 . 0 m l 制成的對(duì)照液比較， 不得更濃（0. 0 1 4 % ） 。硫酸鹽取上述氯化物項(xiàng)下剩余的濾液2 5 m l ， 依法檢査（附錄VI B ） ，與標(biāo)準(zhǔn)硫酸鉀溶液2 . 0 m l制成的對(duì)照液比較，不得更濃（0.040% ）。 有關(guān)物質(zhì) 取本品約2 5 m g ，精密稱(chēng)定，置50ml量瓶中，加甲醇2 5 m U超聲處理使溶解，用流動(dòng)相稀釋至刻度，搖勻，作為供試品溶液；另取4-〔2-（5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺）-乙基〕-苯磺酰胺（雜質(zhì)I ）對(duì)照品與4-〔2-（5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺）-乙基〕-苯磺酰氨基-甲酸乙酯（雜質(zhì)D）對(duì)照品各15mg，精密稱(chēng)定，置同一 50ml量瓶中，加甲醇10ml，超聲處理使溶解，用流動(dòng)相稀釋至刻度，搖勻，作為混合雜質(zhì)對(duì)照品貯備液；分別精密量取供試品溶液與混合雜質(zhì)對(duì)照品貯備液各l m l ，置同一100ml量瓶中，用流動(dòng)相稀釋至刻度，搖勻，作為對(duì)照溶液。照含量測(cè)定項(xiàng)下的色譜條件，取對(duì)照溶液2 （ ^ 1注入液相色譜儀， 調(diào)節(jié)檢測(cè)靈敏度， 使雜質(zhì)I 色譜峰的峰高約為滿量程的1 5 % ，再精密量取供試品溶液與對(duì)照溶液各2 （ ^ 1 ，分別注入液相色譜儀， 記錄色譜圖至主成分峰保留時(shí)間的2 倍。供試品溶液的色譜圖中如有保留時(shí)間與對(duì)照溶液中雜質(zhì)I 與雜質(zhì)n相應(yīng)的雜質(zhì)峰，按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算，均不得過(guò)0.6%，其他雜質(zhì)峰面積. 的和不得大于對(duì)照溶液主峰面積的0 . 5倍（0 . 5 % ） 。 干燥失重 取本品，在1 0 5 °C干燥至恒重，減失重量不得過(guò)0 . 5 % （ 附錄M U 。 熾灼殘?jiān)?取本品l . O g ，依法檢査（附錄M N），遺留殘?jiān)坏眠^(guò)0 . 1 % 重金屬 取熾灼殘?jiān)?xiàng)下遺留的殘?jiān)?依法檢查（ 附錄1 H第二法），含重金屬不得過(guò)百萬(wàn)分之十。 【含量測(cè)定】照高效液相色譜法（附錄V D）測(cè)定。 色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn) 用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以磷酸二氫銨溶液（取磷酸二氫銨1 . 725g，加水3 0 0 m l溶解，用磷酸調(diào)節(jié)p H值至3 . 5 ±0 . 05）-甲醇（3 5）為流動(dòng)相；檢測(cè)波長(zhǎng)為3 0 0 n m 。取有關(guān)物質(zhì)項(xiàng)下的對(duì)照溶液2 （ ^ 1注入液相色譜儀，記錄色譜圖，各組分出峰順序依次為雜質(zhì)I 、雜質(zhì)n 、格列本脲。理論板數(shù)按格列本脲峰計(jì)算不低于5 0 0 0，雜質(zhì)I與雜質(zhì)I I峰的分離度應(yīng)符合要求。測(cè)定法取本品約1 0 m g ， 精密稱(chēng)定， 置5 0 m l 量瓶中，加甲醇12ml，超聲處理使格列本脲溶解，用流動(dòng)相稀釋至刻度，搖勻，精密量取20（xl注入液相色譜儀，記錄色譜圖；另取格列本脲對(duì)照品，同法測(cè)定。按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算，即得。 5.雜質(zhì) 格列本脲雜質(zhì) A 16673-34-0 格列本脲雜質(zhì) B 21165-77-5 前瞻藥物雜質(zhì)實(shí)驗(yàn)室
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