腫瘤光動力治療療效評價標(biāo)準(zhǔn)2014共識第1版

 CSCO腫瘤光動力治療專家委員會

        近年來腫瘤治療除了手術(shù)、放療和化療之外，微創(chuàng)治療越來越盛行，其中腫瘤光動力治療以其選擇性好、重復(fù)性好、保護(hù)器官功能和容貌等優(yōu)勢在微創(chuàng)治療中越來越引人注目。隨著光動力治療相關(guān)光敏劑和激光治療儀得到臨床準(zhǔn)入許可，國內(nèi)很多醫(yī)療機(jī)構(gòu)都已開展腫瘤光動力治療，目前腫瘤光動力治療在臨床應(yīng)用越來越廣泛。但是腫瘤光動力治療的療效評價標(biāo)準(zhǔn)仍然沿用 1984 年北京血卟啉會議的舊標(biāo)準(zhǔn)(附件 1)，很難滿足臨床需要。目前我國首個已獲 CFDA 批準(zhǔn)上市的國產(chǎn)光動力治療新藥—血卟啉注射液（喜泊分）正在進(jìn)行 IV  期臨床試驗（上市后再評價），仿制藥血卟啉醚酯（仿 Photofrin, 卟啉類）、HPPH（卟吩類）和國產(chǎn)光敏新藥福大賽因（酞菁類）、多替泊芬（卟啉類）等光敏劑也正在進(jìn)行 I 期或 II 期臨床研究，也同樣遇到腫瘤光動力治療臨床療效評價的瓶頸問題。因此，CSCO 腫瘤光動力治療專家委員會聯(lián)合中華醫(yī)學(xué)會激光醫(yī)學(xué)分會、中國光學(xué)會激光醫(yī)學(xué)專業(yè)委員會和全軍激光醫(yī)學(xué)專業(yè)委員會于 2014 年 3 月 29 日于江西景德鎮(zhèn)召開腫瘤光動力治療療效評價標(biāo)準(zhǔn)共識會議，參加本次會議的專家有顧瑛、李黎波、許德余、岳武、徐國良、胡韶山、宋曉東，高社干、劉慧龍等國內(nèi)腫瘤 PDT 領(lǐng)域的知名專家，專家們在詳細(xì)研究國內(nèi)外光動力治療療效評價標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)上結(jié)合國際上較為通用的評價實體瘤療效的 RECIST 標(biāo)準(zhǔn)、WHO 標(biāo)準(zhǔn)等，達(dá)成如下共識。 

一、食管癌 

1. 以 RECIST 標(biāo)準(zhǔn)（附件 3）為基礎(chǔ)，配合超聲內(nèi)鏡、吞咽指數(shù)、內(nèi)鏡下測量管腔直徑和稀鋇造影綜合判斷腫瘤大小和管腔狹窄的最小直徑。 

2. 食管癌姑息治療PDT近期療效評價觀察時間為：治療后4周；重復(fù)治療時間為：4-12周；評價標(biāo)準(zhǔn)中僅設(shè)PR、SD、PD，不設(shè)CR。 

3. 早期食管癌可通過超聲內(nèi)鏡測量腫瘤浸潤的深度，療效評價以病理檢查為主，評價標(biāo)準(zhǔn)中僅設(shè)CR和PD。 

     CR：活檢均陰性；

     PD：任意1點活檢陽性。

4. 內(nèi)鏡可通過的中、晚期食管癌以超聲內(nèi)鏡測量腫瘤的長度和厚度作為評價指標(biāo)，不用吞咽困難評分作評價指標(biāo)。療效評價方法同2。 

5. 內(nèi)鏡無法通過的中、晚期食管癌狹窄段最小直徑的測量，以內(nèi)鏡下測量或食管造影測量管腔最小直徑作為主要評價指標(biāo)，以吞咽困難評分（附件2）作為輔助評價指標(biāo)： 

（1）治療后狹窄段最小直徑：

     PR   治療后最小直徑 增加≥30%

     SD   治療后最小直徑 PR 和 PD 兩者之間

     PD   治療后最小直徑 直徑縮小≤20%

（內(nèi)鏡下觀察食管腔直徑方法：以活檢鉗為參照標(biāo)準(zhǔn)，充分吸氣后30-60秒內(nèi)，在不充氣的情況下，通過活檢鉗測量狹窄直徑；食管造影中的硫酸鋇濃度以200W/V%為標(biāo)準(zhǔn)，如果懷疑伴有食管瘺，可用碘造影代替。）

（2）治療后吞咽困難評分：

     PR降低≥1 分 

     SD兩者之間

     PD增加≥1 分 

二、鼻咽癌（NPC） 

1. 可測量病灶的療效評價按照RECIST標(biāo)準(zhǔn)。 

2. 不可測量病灶的療效評價方法：通過PDT治療區(qū)域邊緣4個點位（3，6，9，12點），加中央1個點位活檢結(jié)果，判定標(biāo)準(zhǔn)為：

     CR    5個點位活檢均陰性； 

     PR   1-2個點位活檢陽性； 

     SD   3個點位以上活檢陽性；

     PD   腫瘤病灶肉眼可見。 

（不可測量病灶包括：早期粘膜層病灶、放療后復(fù)發(fā)的粘膜層病灶、增強CT/MRI檢查無法發(fā)現(xiàn)的病灶、NPC影像學(xué)測量不到的病灶。） 

三、皮膚癌/體表體腔粘膜腫瘤 

1.  進(jìn)展/晚期：于 PDT 治療后4-16周（根據(jù)治療區(qū)愈合、結(jié)痂脫落時間確定）評價，基線和隨診應(yīng)用同樣的技術(shù)和方法評估病灶。 

（1）對可測量病灶（結(jié)節(jié)、破損等可見、可觸及的腫瘤改變）：用標(biāo)尺測量最大徑，以 RECIST 標(biāo)準(zhǔn)（附件3）評價。

（2）對不可測量病灶以局部病理檢查定位治療區(qū)域（治療光斑直徑大小結(jié)合臨床實際確定），以取治療光斑的中心點和長徑兩端共三個點位的活檢結(jié)果評價：

    CR  ：均陰性；

    PR  ：二點陰性；

    SD  ：一點陰性；

    PD  ：均陽性。 

1. 早期：皮膚和體腔粘膜（口腔、舌、宮頸、膀胱、胃等）早癌的療效評價僅設(shè)CR和PD，通過治療光斑中心點和長徑兩端共三個點位的活檢結(jié)果評價：

   CR：均陰性；

   PD：一點陽性。

 四、腦膠質(zhì)瘤 

1.  由于光動力治療腦膠質(zhì)瘤會出現(xiàn)一定程度的一過性水腫反應(yīng)，可加重顱內(nèi)壓增高，有可能誘發(fā)腦疝。因此，光動力治療顱內(nèi)膠質(zhì)瘤（單發(fā)）多結(jié)合顯微手術(shù)進(jìn)行，以期盡量減少腫瘤數(shù)量和控制水腫反應(yīng)；表淺膠質(zhì)瘤（單發(fā)）和深部較小膠質(zhì)瘤（單發(fā)）可以單獨應(yīng)用光動力療法但需要監(jiān)測顱內(nèi)壓；多發(fā)病灶的膠質(zhì)瘤病患者需慎用；腫瘤長徑和體積通過增強CT/MRI測量，療效評價按RECIST標(biāo)準(zhǔn)。 

2. 手術(shù)結(jié)合PDT治療腦膠質(zhì)瘤的療效評價：以術(shù)后24-48小時的增強CT/MRI測量病灶情況為參考，3個月后復(fù)查：

    完全緩解（CR）：病灶消失；

    部分緩解（PR）：病灶長徑縮小≥30%；

    病變穩(wěn)定（SD）：病灶長徑縮小＜30或有增加＜20%；

    病變進(jìn)展（PD）：病灶長徑增加≥20%或出現(xiàn)新病灶。

3. 單獨應(yīng)用PDT治療腦膠質(zhì)瘤的療效評價：以術(shù)前近期（一周內(nèi)）的增強CT/MRI測量病灶情況為參考，3個月后復(fù)查相同的影像--- 療效評價方法同前。

4. 遠(yuǎn)期療效評價以患者生存時間（t）/大樣本同期同級別常規(guī)治療腦膠質(zhì)瘤患者中位生存期（Tm）為參考標(biāo)準(zhǔn)（排除其他非腫瘤因素）: 

    顯效：t/ Tm  ≥1.2 

    有效：1.2＞t/ Tm  ≥0.8 

    無效：t/ Tm  ＜0.8 

五、直腸癌 

1. 以實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)RECIST標(biāo)準(zhǔn)為基礎(chǔ)； 

2. 如內(nèi)鏡能通過病灶段，用內(nèi)鏡評價； 

3. 如內(nèi)鏡不能通過病灶段，用CT或MRI評價；

4. 不可測量病灶的療效評價方法同食管癌。 

六、小結(jié)

 由于腫瘤疾病各有其特殊性，加上各種診斷和治療技術(shù)在各個單位開展的程度不同，因此療效評價的標(biāo)準(zhǔn)和原則也需要逐步修改完善，本次腫瘤光動力治療療效評價標(biāo)準(zhǔn)共識會議對五個腫瘤病種進(jìn)行了研討，比較成型的是食管癌、鼻咽癌和皮膚癌。會后整理的評價標(biāo)準(zhǔn)經(jīng)過 5 個月的反復(fù)修改，形成了《腫瘤光動力治療療效評價標(biāo)準(zhǔn) 2014 共識第 1 版》。今后 CSCO 腫瘤光動力治療專家委員會、中華醫(yī)學(xué)會激光醫(yī)學(xué)分會、中國光學(xué)會激光醫(yī)學(xué)專業(yè)委員會和全軍激光醫(yī)學(xué)專業(yè)委員會將在此基礎(chǔ)上，根據(jù)臨床應(yīng)用的發(fā)展和需求情況定期組織研討，以期達(dá)成新的共識，逐步建立科學(xué)統(tǒng)一的腫瘤光動力治療臨床療效的評價體系，促進(jìn)臨床規(guī)范地開展腫瘤光動力治療和臨床試驗研究，推動腫瘤光動力治療事業(yè)在我國的蓬勃發(fā)展。本共識解釋權(quán)歸以下專業(yè)委員會所有。 

附件 1.

1984 年全國血卟啉－激光學(xué)術(shù)會(北京)制訂的近期療效判斷標(biāo)準(zhǔn)

完全效應(yīng)（Complete Remission, CR）：腫瘤完全消失，持續(xù)超過1個月； 

明顯效應(yīng)（Significant Remission, SR）：腫瘤最大徑和其垂直或腫瘤高度的乘積縮小 50％以上，并持續(xù) 1 個月以上； 

稍有效應(yīng)（Minor Remission, MR）：上述乘積縮小不足 50％，并持續(xù) 1 個月以上； 

無效（No Remission,NR）：腫瘤無縮小甚至增大。

附件 2. 

食管癌吞咽困難評分標(biāo)準(zhǔn)（國際營養(yǎng)學(xué)專家推薦的標(biāo)準(zhǔn)） 

   1 分：無吞咽困難癥狀；

   2 分：吞咽固體食物比較困難，但能吞咽半固體食物；

   3 分：不能吞咽固體食物，但能夠進(jìn)流食；

   4 分：不能進(jìn)流食；

   5 分：不能進(jìn)食任何東西，包括唾液。

 附件 3 

實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn) 

一、WHO 標(biāo)準(zhǔn)

完全緩解(Complete Response, CR)，腫瘤完全消失超過 1 個月； 

部分緩解(Partial Response, PR)，腫瘤最大直徑及最大垂直直徑的乘積縮小達(dá) 50％，其他病變無增大，持續(xù)超過 1 個月；

病變穩(wěn)定(Stable Disease, SD)，病變兩徑乘積縮小不超過 50％，增大不超過25％，持續(xù)超過 1 個月；

病變進(jìn)展(Progressive Disease, PD)，病變兩徑乘積增大超過 25％。 

二、RECIST 標(biāo)準(zhǔn) 

1.  腫瘤病灶的測量 

(1) 腫瘤病灶基線的定義腫瘤病灶基線分為可測量病灶 ( 至少有一個可測量病灶 )：用常規(guī)技術(shù)，病灶直徑長度 ≥20mm 或螺旋 CT≥10mm 的可以精確測量的病灶。不可測量病灶：所有其它病變 (包括小病灶即常規(guī)技術(shù)長徑 ＜20mm 或螺旋 CT ＜10mm ) 包括骨病灶、腦膜病變、腹水、胸水、心包積液、炎癥乳腺癌、皮膚或肺的癌性淋巴管炎、影像學(xué)不能確診和隨診的腹部腫塊和囊性病灶。 

(2) 測量方法基線和隨診應(yīng)用同樣的技術(shù)和方法評估病灶。 

a) 臨床表淺病灶如可捫及的淋巴結(jié)或皮膚結(jié)節(jié)可作為可測量病灶，皮膚病灶應(yīng)用有標(biāo)尺大小的彩色照片。 

b) 胸部Ｘ線片：有清晰明確的病灶可作為可測量病灶，但最好用 CT 掃描。 

c) CT 和 MRI：對于判斷可測量的目標(biāo)病灶評價療效，CT 和 MRI 是目前最好的并可重復(fù)隨診的方法。對于胸、腹和盆腔，CT 和 MRI 用10mm 或更薄的層面掃描，螺旋 CT 用5mm 層面連續(xù)掃描，而頭頸部及特殊部位要用特殊的方案。 

d) 超聲撿查：當(dāng)研究的 End poinst 是客觀腫瘤療效時，超聲波不能用于測量腫瘤病灶，僅可用于測量表淺可捫及的淋巴結(jié)、皮下結(jié)節(jié)和甲狀腺結(jié)節(jié)，亦可用于確認(rèn)臨床查體后淺表病灶的完全消失。 

e) 內(nèi)窺鏡和腹腔鏡：作為客觀腫瘤療效評價至今尚未廣泛充分的應(yīng)用，僅在有爭議的病灶或有明確驗證目的高水平的研究中心中應(yīng)用。這種方法取得的活檢標(biāo)本可證實病理組織上的 CR。 

f) 腫瘤標(biāo)志物：不能單獨應(yīng)用判斷療效。但治療前腫瘤標(biāo)志物高于正常水平時，臨床評價 CR 時，所有的標(biāo)志物需恢復(fù)正常。疾病進(jìn)展的要求是腫瘤標(biāo)志物的增加必須伴有可見病灶進(jìn)展。 

g) 細(xì)胞學(xué)和病理組織學(xué)：在少數(shù)病例，細(xì)胞學(xué)和病理組織學(xué)可用于鑒別 CR 和 

PR，區(qū)分治療后的良性病變還是殘存的惡性病變。治療中出現(xiàn)的任何滲出，需細(xì)胞學(xué)區(qū)別腫瘤的緩解、穩(wěn)定及進(jìn)展。

 2.  腫瘤緩解的評價 

(1)腫瘤病灶基線的評價 要確立基線的全部腫瘤負(fù)荷，對此在其后的測量中進(jìn)行比較，可測量的目標(biāo)病灶至少有一個，如是有限的弧立的病灶需組織病理學(xué)證實。 

a) 可測量的目標(biāo)病灶：應(yīng)代表所有累及的器官，每個臟器最多5個病灶，全部病灶總數(shù)最多10個作為目標(biāo)病灶，并在基線時測量并記錄。目標(biāo)病灶應(yīng)根據(jù)病灶長徑大小和可準(zhǔn)確重復(fù)測量性來選擇。所有目標(biāo)病灶的長度總和，作為有效緩解記錄的參考基線。 

b) 非目標(biāo)病灶：所有其它病灶應(yīng)作為非目標(biāo)病灶并在基線上記錄，不需測量的病灶在隨診期間要注意其存在或消失。

 (2)緩解的標(biāo)準(zhǔn)目標(biāo)病灶的評價

    CR  ：所有目標(biāo)病灶消失；

    PR  ：基線病灶長徑總和縮小 ≥ 30％；

    SD  ：基線病灶長徑總和有縮小但未達(dá) PR 或有增加但未達(dá) PD；

    PD  ：基線病灶長徑總和增加≥20％或出現(xiàn)新病灶。

 非目標(biāo)病灶的評價

    CR  ：所有非目標(biāo)病灶消失和腫瘤標(biāo)志物水平正常；

    PD  ：出現(xiàn)一個或多個新病灶或/和存在非目標(biāo)病灶進(jìn)展；

    SD  ：一個或多個非目標(biāo)病灶和/或腫瘤標(biāo)志物高于正常持續(xù)存在。

 2. 總的療效評價 (見表1)

 (1) 最佳緩解評估 最佳緩解評估是指治療開始后最小的測量記錄直到疾病進(jìn)展/復(fù)發(fā) ( 最小測量記錄作為進(jìn)展的參考 )；雖然沒有 PD 證據(jù)，但因全身情況惡化而停止治療者應(yīng)為“癥狀惡化”并在停止治療后詳細(xì)記錄腫瘤客觀進(jìn)展情況。要明確早期進(jìn)展、早期死亡及不能評價的病人。在某些情況下，很難辨別殘存腫瘤病灶和正常組織，評價 CR 時，在4周后確認(rèn)前，應(yīng)使用細(xì)針穿刺或活檢檢查殘存病灶。

 (2) 腫瘤重新評價的頻率 腫瘤重新評價的頻率決定于治療方案，實際上治療的獲益時間是不清楚的，每2周期(6～8周)的重新評價是合理的，在特殊的情況下應(yīng)調(diào)整為更短或更長的時間。治療結(jié)束后，需重新評價腫瘤決定于臨床試驗的 end points，是緩解率還是到出現(xiàn)事件時間(Time to event、TTE)即到進(jìn)展/死亡時間(Time to progression、TTP/Time to death、TTD)如為 TTP/TTD 那需要常規(guī)重復(fù)的評估，二次評估間隔時間沒有嚴(yán)格的規(guī)定。

 (3) 確認(rèn) 客觀療效確認(rèn)的目的是避免 RR 的偏高，CR、PR 腫瘤測量的變化必須反復(fù)判斷證實，必須在首次評價至少4周后復(fù)核確認(rèn)，由試驗方案決定的更長時間的確認(rèn)同樣也是合適的。SD 病人在治療后最少間隔6～8周，病灶測量至少有一次SD。對于以無進(jìn)展生存(Progression-free survival、PFS)和總生存 (Overall survival、OS)為 end points 的臨床研究并不需要反復(fù)的確證腫瘤大小的變化。

(4) 緩解期 是從首次測量 CR 或 PR 時直到首次疾病復(fù)發(fā)或進(jìn)展時。

(5) 穩(wěn)定期 是從治療開始到疾病進(jìn)展的時間，SD 期與臨床的相關(guān)性因不同的腫瘤類型、不同的分化程度而變化。 緩解期、穩(wěn)定期以及 PFS 受基線評價后隨診頻率的影響，由于受到疾病的類型、分期、治療周期及臨床實踐等多種因素的影響，至今尚不能確定基本的隨診頻率，這在一定程度上影響了試驗 end points 的準(zhǔn)確度。

(6) PFS/TTP   在一些情況下 (  如腦腫瘤或非細(xì)胞毒藥物的研究 ) PFS/TTP可考慮為作為研究的 end points，尤其是非細(xì)胞毒作用機(jī)制的生物藥物的初步評估。

(7)  獨立的專家委員會對于 CR、PR 是主要的研究 end points，強調(diào)所有緩解都必須被研究外的獨立專家委員會檢查。

4. 結(jié)果報告試驗中的所有病人包括偏離了治療方案或不合格的病人必須判斷對治療的療效(Intend to treatment、ITT)，每個病人都必須按如下分 CR、PR、SD、PD、死于腫瘤、死于毒性、死于其它腫瘤、不明(沒有足夠的資料評估)。所有符合標(biāo)準(zhǔn)合格的病人都應(yīng)包括在 RR 的分析中，所有 PD 和死亡都應(yīng)考慮為治療失敗。結(jié)論是基于符合標(biāo)準(zhǔn)的病人，其后的進(jìn)一步分析可在病人的不同亞群中，并提供95％的可信限間隔。

表1.  總療效評價

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  三、WHO 與 RECIST 療效評價標(biāo)準(zhǔn)比較

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