臨床病理特征和轉(zhuǎn)移機(jī)制的探索

回顧性病例分析顯示，結(jié)直腸癌腦轉(zhuǎn)移的平均發(fā)病年齡為59~63歲，多表現(xiàn)為異時(shí)性腦轉(zhuǎn)移，腦轉(zhuǎn)移的發(fā)現(xiàn)距離原發(fā)病灶確診的中位間隔時(shí)間為22.6~29.2個(gè)月，自然病程只有4~6周，通常成為患者的直接死因。而左半結(jié)腸、RAS基因突變的患者更易發(fā)現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移。

HER2在乳腺癌和胃癌中是一個(gè)比較重要的預(yù)后及療效預(yù)測(cè)因子。已有研究證實(shí)HER2陽性的乳腺癌更容易發(fā)生腦轉(zhuǎn)移。由于結(jié)直腸癌患者整體的HER2陽性率低，約為3%。但有研究分析了37例大腸癌原發(fā)灶和腦轉(zhuǎn)移手術(shù)標(biāo)本，結(jié)果顯示原發(fā)灶的HER2陽性率為8%，腦轉(zhuǎn)移病灶中HER2的陽性率為12%，并且腦轉(zhuǎn)移灶和原發(fā)灶HER2表達(dá)的一致率高達(dá)89%。

因此，類似于乳腺癌，HER2可能在結(jié)直腸癌的腦轉(zhuǎn)移發(fā)生過程中同樣起著一定的作用。

診斷方法

臨床治療方式的選擇有賴于對(duì)腦轉(zhuǎn)移灶的數(shù)目及分布的準(zhǔn)確評(píng)估，因此神經(jīng)影像學(xué)對(duì)腦轉(zhuǎn)移的診斷至關(guān)重要，首選頭顱增強(qiáng)磁共振成像（MRI），因其對(duì)較?。ㄖ睆剑? cm）的腦轉(zhuǎn)移灶有絕對(duì)檢出優(yōu)勢(shì)。

對(duì)于生存期較長的部分患者，尤其合并肺轉(zhuǎn)移的患者，推薦把頭顱增強(qiáng)MRI列為一項(xiàng)常規(guī)復(fù)查項(xiàng)目，以期做到早期篩查腦轉(zhuǎn)移。

治療方式的選擇

結(jié)直腸癌腦轉(zhuǎn)移因多發(fā)生在疾病晚期，大多合并顱外轉(zhuǎn)移及全身系統(tǒng)疾病，生存預(yù)期短，因此治療的首要目的是控制局部病灶，緩解癥狀，其次是延長生存、預(yù)防復(fù)發(fā)。越來越多的證據(jù)支持對(duì)特定的患者采取手術(shù)、放療、藥物治療等積極治療方式可以改善患者的預(yù)后。

手術(shù)

目前手術(shù)治療實(shí)體瘤的單發(fā)腦轉(zhuǎn)移已成為金標(biāo)準(zhǔn)，相對(duì)接受單純?nèi)X放療，對(duì)單發(fā)腦轉(zhuǎn)移進(jìn)行手術(shù)切除后序貫全腦放療可以顯著改善腫瘤的局部控制情況及長期生存情況。

韓國一項(xiàng)回顧性病例分析中，6例結(jié)直腸癌腦轉(zhuǎn)移的患者接受了初始的手術(shù)治療，其中5例同時(shí)合并顱外轉(zhuǎn)移的進(jìn)展，但手術(shù)切除仍可以延長患者的中位生存期至15.2個(gè)月。雖然樣本數(shù)量少，但仍然可以從中看到手術(shù)治療的優(yōu)勢(shì)。結(jié)直腸癌的腦轉(zhuǎn)移存在其特殊性，通常作為一個(gè)晚期事件，且絕大多數(shù)合并顱外轉(zhuǎn)移的進(jìn)展，尤其是肺轉(zhuǎn)移，因此一定程度上限制了手術(shù)的應(yīng)用。

但是，結(jié)直腸癌的肺轉(zhuǎn)移通常進(jìn)展偏慢，因此治療方式的選擇要充分評(píng)估患者的預(yù)計(jì)生存期，不能盲目將存在顱外轉(zhuǎn)移進(jìn)展列為手術(shù)絕對(duì)禁忌。對(duì)預(yù)計(jì)生存期超過半年的患者應(yīng)積極考慮手術(shù)治療可能。

放療

對(duì)于結(jié)直腸癌腦轉(zhuǎn)移患者術(shù)后是否序貫全腦放療目前尚無定論。

有研究顯示，術(shù)后聯(lián)合全腦放療相比單純手術(shù)可以改善患者生存。對(duì)于廣泛腦轉(zhuǎn)移，存在難以控制的全身系統(tǒng)疾病或者一般狀況極差，但是沒有明顯的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的患者，單獨(dú)全腦放療仍是合理的治療手段。

近年立體定向放射治療（stereotactic radiotherapy，SRT）的開展在很大程度上改善了腦轉(zhuǎn)移患者的預(yù)后。腦轉(zhuǎn)移灶通常為體積較小、相對(duì)規(guī)則的球形，與周圍組織界限較清，這些特點(diǎn)為立體定向放療提供了條件。相對(duì)外科手術(shù)來說，SRT具有安全、方便，并發(fā)癥少、住院時(shí)間短的優(yōu)點(diǎn)，最重要的是可以達(dá)到84%~96%的局控率，顯著減少了腦轉(zhuǎn)移本身導(dǎo)致的死亡率。SRT主要用于直徑不超過3 cm的轉(zhuǎn)移灶，尤其是直徑小于1 cm的病灶，或是病灶位置較深無法行手術(shù)切除者，腦轉(zhuǎn)移灶的數(shù)量并不制約SRT的應(yīng)用。雖然結(jié)直腸癌的腦轉(zhuǎn)移對(duì)放療相對(duì)不敏感，但SRT可通過旋轉(zhuǎn)聚焦照射使局部放射劑量顯著提高，有可能加強(qiáng)轉(zhuǎn)移灶的局部殺傷力。對(duì)于復(fù)發(fā)患者仍可以再次嘗試SRT，這也是SRT相對(duì)全腦放療的優(yōu)勢(shì)之一。

藥物治療（化療及靶向治療）

傳統(tǒng)觀念認(rèn)為，因血腦屏障、血瘤屏障的存在，只允許脂溶性小分子化療藥物進(jìn)入腦組織，導(dǎo)致化療通常不作為腦轉(zhuǎn)移瘤的首選。事實(shí)上，腦轉(zhuǎn)移組織中不存在完整的血腦屏障，并且研究顯示放療也可以改變血腦屏障的通透性。因此除了傳統(tǒng)意義上的亞硝脲類高脂溶性藥物，越來越多的藥物開始嘗試應(yīng)用于實(shí)體瘤的腦轉(zhuǎn)移。

國內(nèi)一項(xiàng)研究統(tǒng)計(jì)了80例失去手術(shù)機(jī)會(huì)的結(jié)直腸癌腦轉(zhuǎn)移患者，替莫唑胺同步放化療治療組相比單純放療組的患者中位生存期顯著延長至26個(gè)月，并且藥物安全性良好。靶向治療的出現(xiàn)改變了結(jié)直腸癌的診療模式，貝伐珠單抗、西妥昔單抗、帕尼單抗和傳統(tǒng)化療的聯(lián)合應(yīng)用很大程度上改善了患者生存。由于抗血管生成藥物有潛在的出血風(fēng)險(xiǎn)，合并腦轉(zhuǎn)移的患者經(jīng)常被排除在這些藥物的臨床試驗(yàn)之外。但鑒于貝伐珠單抗在高級(jí)別腦膠質(zhì)瘤的成功應(yīng)用，目前臨床上開始嘗試將其應(yīng)用于腦轉(zhuǎn)移瘤的治療。2008年已有成功控制腫瘤進(jìn)展的個(gè)案報(bào)道。而另外一項(xiàng)回顧性研究總結(jié)了5例結(jié)直腸癌腦轉(zhuǎn)移患者，發(fā)現(xiàn)貝伐珠單抗聯(lián)合化療能夠顯著控制腦轉(zhuǎn)移的進(jìn)展，同時(shí)延長患者總生存期至26.2個(gè)月，且沒有出現(xiàn)腦出血并發(fā)癥。因此貝伐珠單抗對(duì)于結(jié)直腸癌腦轉(zhuǎn)移的治療有很好的前景，未來可積極開展前瞻性臨床研究進(jìn)一步證實(shí)。