血友病，這個大家口中的「皇室病」，究竟因何得名？漫長的歷史歲月中，乙型血友病的治療又經(jīng)歷了怎樣的坎坷變遷？21 世紀(jì)，人類能否戰(zhàn)勝乙型血友??？帶著這些疑問，丁香園有幸邀請到了南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院血液科的孫競教授，請他就這些問題為大家答疑解惑。

1. 丁香園：孫教授您好，血友病由來已久，我們也知道它有另一個稱呼「皇室病」，而乙型血友病又叫「Christmas Disease」，能否請您介紹一下這兩個稱呼的由來？

孫教授：血友病是血液科中歷史悠久的出血性疾病，早在公元一百年前的猶太教著作中便有類似的記錄。猶太教奉行「割禮」，相關(guān)的規(guī)定是：如果此前家族中的男性做包皮切除出血死亡，那么之后家族中的男性可不行包皮切除，進(jìn)一步延伸至即使是同母異父的兄弟也不需參與割禮。

公元 1100 年左右，阿拉伯及埃及的文字記錄中也有相關(guān)體現(xiàn)，而真正把血友病命名為「hemophilia」是在 1828 年，由一位德國醫(yī)生及其學(xué)生撰寫，指「需要血的疾病」。

那么血友病為何又稱為「皇室病」？這與維多利亞女王有關(guān)。維多利亞女王所在的是英國鼎盛的時期，又稱「日不落」帝國，有許多國家與英國皇室聯(lián)姻。然而不幸的是她是乙型血友病基因的攜帶者，在 9 個子女中，有 1 名男孩是血友病患者，2 個女孩是攜帶者，并在歐洲皇室中廣為流傳。典型的除了英國皇室之外，還包括德國皇室、西班牙皇室、俄國皇室。最為典型的是俄國皇室，末代沙皇尼古拉二世，其子便是血友病患者。作為唯一的繼承人，有可能在治療此病的過程中由某些大臣控制皇室導(dǎo)致皇室的沒落。有觀點認(rèn)為十月革命的勝利可能與其患血友病有些許聯(lián)系。

因此，血友病就像幽靈一樣籠罩整個皇室，被稱為「皇室病」。而實際上，這個疾病在所有人中都可能發(fā)生，并不僅是皇室，只是在彼時，該遺傳病被皇族詳細(xì)地記錄了下來，而更具「皇室色彩」。

血友病分為甲型和乙型，為何乙型又稱為「Christmas Disease」？在 1930s，美國和英國醫(yī)生發(fā)現(xiàn)，血漿中存在「抗血友病蛋白」，可用來治療血友病，后經(jīng)證實正是凝血因子 VIII；然而到了 1952 年，紐約的醫(yī)生從一位患者身上又發(fā)現(xiàn)了一種新的蛋白，雖不同于前者，但也可以治療血友病，由于該患者的名字叫「Christmas」，因此便命名為「Christmas Disease」，而這一種蛋白也即凝血因子 IX。

在 1952 年之后，隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的發(fā)展，血友病的面紗才逐漸被揭開。

2. 丁香園：縱觀歷史，乙型血友病的治療經(jīng)歷了怎樣的變遷呢？

孫教授：乙型血友病治療的探索非常曲折。在明確其缺乏的是 IX 因子之前，并無有效的治療方法。在明確之后，最早采用的是輸全血，在發(fā)現(xiàn)血漿之后改用輸新鮮血漿。

由于輸血漿和輸全血時其中的 IX 含量非常少，達(dá)不到患者需要量，只有濃縮的 IX 因子才能實現(xiàn)真正目的的治療。而此后相當(dāng)長的時間，凝血因子 IX 才被發(fā)現(xiàn)位于凝血酶原復(fù)合物中。

1960s～1970s，凝血酶原復(fù)合物被發(fā)現(xiàn)可以濃縮，因而成就了第一個人工制成的凝血酶原復(fù)合物濃縮物，實現(xiàn)了 IX 因子的濃縮，這在乙型血友病治療史上是一個革命性的進(jìn)步。

由于凝血酶原復(fù)合物是凝血因子 II、VII、IX、X 的復(fù)合，不是單純的凝血因子 IX，隨后就出現(xiàn)了血漿來源的提純的凝血因子 IX，可謂更大的進(jìn)步。

血漿來源的純凝血因子 IX 在使用相當(dāng)長的時間后，到了 1980s，一些通過血液傳播的疾患如肝炎、艾滋病導(dǎo)致約 50% 血友病患者感染，帶來了巨大的災(zāi)難。此時才發(fā)現(xiàn)關(guān)于凝血因子 IX 需要更大的改進(jìn)，要么去除病毒，要么使用非血源性的。

在去除病毒方面，采用的是加熱法，成為了純凝血因子 IX 的第二代，然而此法只能去除已知的病毒，不能去除未知的病毒。真正要終結(jié)病毒的傳播，需要基因重組技術(shù)來源的凝血因子 IX。在 1990s 第一個基因重組的凝血因子 IX 問世，后相繼出現(xiàn)了長效凝血因子 IX、基因治療等。

圖：南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院血液科 孫競教授

3. 丁香園：您剛才提到了重組 IX 因子的治療，這是一個相對較新的概念，請問這項技術(shù)是怎樣產(chǎn)生的？為了解決怎樣的問題？

孫教授：重組凝血因子 IX 的問世正是為了解決血漿來源凝血因子 IX 的病毒傳染問題，如肝炎、艾滋病等。這對血友病患者來說至關(guān)重要，然而如前所述，在血源性凝血因子 IX 中，不僅未知的病毒無法去除，已知的朊病毒亦無法去除，增加了克雅氏病的傳播風(fēng)險。因此，不從血漿中提取凝血因子，而從基因重組技術(shù)來創(chuàng)造蛋白質(zhì)，就避免了血源性傳播的問題，這是最好的辦法，也正是生物工程技術(shù)的革命。

4. 丁香園：乙型血友病本質(zhì)上是遺傳基因的缺陷所致，那么目前我們有無可能實現(xiàn)基因?qū)用娴闹委熌兀?/p>

孫教授: 憑借現(xiàn)代技術(shù)，基因治療是非常有可能的，而在過去至少二十年前，這可謂是「妄想」。

乙型血友病是典型的單基因疾病，靶點單一，是最適合基因治療，并且乙型血友病的突變基因片段較小，容易通過病毒載體實現(xiàn)基因編輯，如今由于基因編輯、基因克隆、目標(biāo)基因病毒轉(zhuǎn)染技術(shù)的成熟，該疾病在動物中已非常成功，近幾年在人體中的臨床研究也獲得了成功的效果。

基因治療從 2013 年到 2017 年的 ISTH（國際血栓與止血學(xué)會）會議上都被作為革命性的成功報道，有研究顯示基因治療的患者 5 年隨訪效果良好。為此，基因治療藥物已獲得美國 FDA 綠色通道，正在審批中，在不久的將來可能上市。

5. 丁香園: 您對于乙型血友病未來的診療還有哪些期待和展望？

孫教授: 乙型血友病的替代治療經(jīng)歷了全血、血漿、凝血酶原復(fù)合物、濃縮凝血因子 IX、重組凝血因子 IX 的變遷，也從按需治療演變出預(yù)防治療，使血友病患者從出血后治療飛躍至不出血，再從無出血飛躍至無殘疾。   然而既往的凝血因子替代治療的成本較高，并且對于幼兒來說，凝血因子 IX 難以通過靜脈推注。為實現(xiàn)第三次飛躍，使乙型血友病患者從無殘疾到完全正常，唯有采用基因治療。