FDA對(duì)藥物申請(qǐng)主要分為兩大類：新藥申請(qǐng)(NDA，new drug application或大分子生物藥BLA)和簡(jiǎn)略新藥申請(qǐng)(ANDA，abbreviated new drug application)。其中，NDA可遵從FD&C505 (b) (1)或FD&C 505 (b) (2)，而ANDA遵從FD&C 505 (j)。具體可參見(jiàn)下表：

從上表可看出，505 (b) (1)與505 (b) (2)的區(qū)別在于藥學(xué)研究的資料：505 (b) (1)要求申請(qǐng)者自行提供全套的藥物安全性、有效性資料；505 (b) (2)也要求提供，但這些資料可來(lái)源于權(quán)威的文獻(xiàn)或FDA發(fā)布的資料，而不需申請(qǐng)者自行全部重新研究。一般像新適應(yīng)癥、新制劑或新生產(chǎn)商變化、劑型變化、規(guī)格變化、給藥途徑或給藥方案變化、活性成分(例如不同的鹽)變化、或新的或更高數(shù)量的活性成分的變化等可考慮505 (b) (2)申請(qǐng)途徑。仿制藥(ANDA)的申請(qǐng)則不需要提供藥物的安全性、有效性等資料，可基于FDA已批準(zhǔn)藥物的藥物臨床數(shù)據(jù)(如RLD)證明它與RLD在某些方面是一樣的(如BE)。仿制藥需與RLD具有一樣的活性成分、適用癥、服用方式、劑型、規(guī)格、說(shuō)明書(shū)；而在獲得ANDA之前，ANDA申請(qǐng)者需弄清被仿制的對(duì)象(即對(duì)照制劑，如RLD)是誰(shuí)，并且證明與之具有生物等效性。

目錄藥品是指列于FDA橙皮書(shū)目錄中的藥品，它既包括通過(guò)505 (b) (1)和505 (b) (2)途徑獲得批準(zhǔn)的NDA，也包括批準(zhǔn)的仿制藥ANDA，以批準(zhǔn)時(shí)間為起始時(shí)間；以產(chǎn)品規(guī)格為單位，每一個(gè)規(guī)格表示不一樣的產(chǎn)品。

FDA批準(zhǔn)的每一個(gè)產(chǎn)品都會(huì)列于橙皮書(shū)中，或于“處方藥Rx”目錄中，或于“非處方藥OTC”目錄中，或于“撤市產(chǎn)品DISCN”目錄中。其中，撤市產(chǎn)品是指已被FDA批準(zhǔn)但不再上市的產(chǎn)品，一般是因產(chǎn)品銷量問(wèn)題而撤市；而對(duì)于因產(chǎn)品自身的安全性、有效性問(wèn)題而撤市的產(chǎn)品，會(huì)直接剔除橙皮書(shū)中。

RLD是指ANDA申報(bào)中參照FDA指定的已批準(zhǔn)的藥物，一般在橙皮書(shū)中列出來(lái)；申請(qǐng)ANDA的藥物需與之具有相同的活性成分、適用癥、服用方式、劑型、規(guī)格、說(shuō)明書(shū)。一般FDA不會(huì)選擇505 (b) (2)途徑下獲取的NDA作為RLD，即使它與505 (b) (1)途徑下獲取的NDA具有相同的活性成分、劑型、服用方式等等，因?yàn)?05 (b) (2)部分?jǐn)?shù)據(jù)來(lái)自于他人之手，并非申請(qǐng)者自行全部完成。但是，有時(shí)為了引入仿制藥的競(jìng)爭(zhēng)、提高藥品的可及性，尤其是因增加不同適應(yīng)癥而被批準(zhǔn)的505 (b) (2)NDA，F(xiàn)DA也會(huì)根據(jù)需要指定該505 (b) (2)申請(qǐng)者的產(chǎn)品做為額外的RLD。RLD一旦被選定，ANDA申請(qǐng)者就需根據(jù)FDA指定該藥品的RLD為基礎(chǔ)進(jìn)行仿制。

準(zhǔn)備申請(qǐng)ANDA前首先選擇藥品的RLD，一般可在FDA的橙皮書(shū)中可查詢到。如果FDA沒(méi)有指定某藥品的RLD，潛在的ANDA申請(qǐng)者可向FDA咨詢關(guān)于指定該藥品RLD的事情。如果潛在的ANDA申請(qǐng)者選擇一個(gè)不是FDA指定的RLD、但與RLD具有藥學(xué)等效性的某個(gè)已被批準(zhǔn)的藥物作為參比制劑，ANDA申請(qǐng)者需根據(jù)相關(guān)法規(guī)向FDA遞交“公民請(qǐng)?jiān)笗?shū)(citizenpetition)”，申請(qǐng)補(bǔ)加額外的RLD，額外的RLD被FDA批準(zhǔn)后才可使用。如果某藥品的RLD出現(xiàn)在“已終止藥品目錄Discontinued Section”中，且FDA也未說(shuō)明該RLD撤市是因?yàn)殇N量問(wèn)題還是因?yàn)楫a(chǎn)品自身的安全性、有效性問(wèn)題而終止生產(chǎn)，ANDA申請(qǐng)者需提交公民請(qǐng)?jiān)笗?shū)，同時(shí)ANDA申請(qǐng)者需尋求該RLD撤市的原因是否為安全性、有效性問(wèn)題，而申請(qǐng)書(shū)中需含有足夠的證明能說(shuō)明RLD撤市的原因是因?yàn)殇N量問(wèn)題，而非自身的安全性、有效性問(wèn)題。

若ANDA申請(qǐng)者選擇了某個(gè)藥品的RLD并進(jìn)行仿制，且已進(jìn)行ANDA申報(bào)，則是不允許更換RLD；除非是重新申請(qǐng)一個(gè)ANDA，并且基于FD&C Act 505 (j)進(jìn)行申報(bào)。 

RS是FDA選擇的一種特殊制劑產(chǎn)品，所有ANDA申請(qǐng)者均需與之進(jìn)行體內(nèi)生物等效性試驗(yàn)，用以支持ANDA的獲批。為了ANDA的開(kāi)發(fā)，F(xiàn)DA通常只選擇一個(gè)對(duì)照制劑，以確保該仿制藥與RLD及其它仿制藥最大程度的一致性。一般FDA會(huì)首先將RLD作為對(duì)照制劑；若產(chǎn)品有多個(gè)規(guī)格，則只選擇被批準(zhǔn)藥物的最大規(guī)格作為對(duì)照制劑。如果FDA批準(zhǔn)多個(gè)產(chǎn)品規(guī)格，但僅選擇其中一個(gè)規(guī)格作為對(duì)照制劑，那么ANDA申請(qǐng)者可選擇其它規(guī)格用于除了生物等效性試驗(yàn)之外的實(shí)驗(yàn)研究(如溶出試驗(yàn))。如果RLD因銷售原因(而非產(chǎn)品本身的安全性&有效性原因)撤市，F(xiàn)DA則會(huì)重新選擇前期某個(gè)以RLD作為對(duì)照制劑而進(jìn)行仿制的ANDA作為對(duì)照制劑；如果有多個(gè)ANDA廠家符合這個(gè)條件，且活性成分、劑型、服用方式、規(guī)格都一致，F(xiàn)DA會(huì)選擇市場(chǎng)銷量最大的一家作為對(duì)照制劑。

以前，F(xiàn)DA會(huì)考慮以下幾個(gè)方面來(lái)決定是否選擇一個(gè)新的對(duì)照制劑：

• 是否已批準(zhǔn)的對(duì)照制劑不再銷售；

• 已批準(zhǔn)的RLD撤市是因?yàn)槭袌?chǎng)銷量原因還是因?yàn)樽陨淼陌踩浴⒂行栽颍?/span>

• 是否重新選擇一個(gè)新的對(duì)照制劑，就能防止某些特殊藥品或某些種藥物的市場(chǎng)短缺。

現(xiàn)在，F(xiàn)DA還會(huì)考慮目前市面上的對(duì)照制劑數(shù)量是否受到限制，以至于部分潛在的ANDA申請(qǐng)者難以獲得足夠數(shù)量的對(duì)照制劑用于體內(nèi)生物等效性研究，這種情況下，F(xiàn)DA也會(huì)考慮是否選擇一個(gè)新的對(duì)照制劑，即使現(xiàn)有的對(duì)照制劑并不位列于橙皮書(shū)“已終止藥品目錄”中。

FDA一般會(huì)首先選擇與已撤市的RLD具有治療等效性、且市場(chǎng)銷量最大的一家作為新的對(duì)照制劑。但有時(shí)也會(huì)考慮其它情況，如，是否該潛在對(duì)照制劑涵蓋了所有RLDs的全部規(guī)格(如上所述，有些品種可能不只一個(gè)規(guī)格或廠家被選為RLD)。

如果潛在ANDA申請(qǐng)者發(fā)現(xiàn)：①FDA沒(méi)有選擇對(duì)照制劑；②認(rèn)為其它產(chǎn)品比FDA指定的對(duì)照制劑更合理；③FDA已指定的對(duì)照制劑位列于“已終止藥品目錄”中，但FDA還未指定一個(gè)新的對(duì)照制劑出來(lái)，潛在ANDA申請(qǐng)者可向FDA遞交相應(yīng)的“適用性請(qǐng)?jiān)笗?shū)controlled correspondence”，獲得FDA批準(zhǔn)的回復(fù)信后才可引用原請(qǐng)?jiān)负突貜?fù)信中提及的對(duì)照制劑。如果FDA批準(zhǔn)了一個(gè)新的對(duì)照制劑，那么，即使前期對(duì)照制劑(如已撤市的RLD)恢復(fù)上市，新選擇的對(duì)照制劑通常情況下還是會(huì)保留為對(duì)照制劑。

綜上所述，RLD為仿制藥仿制的對(duì)象，ANDA需與之成分、說(shuō)明書(shū)、適用癥等保持一致；對(duì)照制劑RS為仿制藥進(jìn)行BE的對(duì)照對(duì)象，所有的ANDA均需與之進(jìn)行生物等效性試驗(yàn)。

對(duì)照制劑一般情況下為RLD，但有時(shí)為仿制藥ANDA。FDA強(qiáng)調(diào)，對(duì)于那些被指定為對(duì)照制劑的ANDA并非為“第二個(gè)RLDs”，這種說(shuō)法是錯(cuò)誤的。FDA經(jīng)常收到“公民請(qǐng)?jiān)笗?shū)”中提及，要求FDA指定第二個(gè)RLD，而事實(shí)上該ANDA申請(qǐng)者的本意是要求指定新的對(duì)照制劑。更關(guān)鍵的是，“第二個(gè)RLDs”這個(gè)術(shù)語(yǔ)容易給ANDA申請(qǐng)者造成誤解，會(huì)以為他們的ANDA除了需與對(duì)照制劑具有生物等效性外，其它方面也應(yīng)與之一致或類似。對(duì)此，F(xiàn)DA強(qiáng)調(diào)，盡管FDA選擇的對(duì)照制劑是為了方便ANDA申請(qǐng)時(shí)生物等效性試驗(yàn)的確認(rèn)，但其它方面的研究仍需與RLD進(jìn)行比較，應(yīng)符合505(j)相同性要求。因此，ANDA的說(shuō)明書(shū)信息及處方信息應(yīng)與RLD進(jìn)行比較，而非對(duì)照制劑；同時(shí)ANDA申請(qǐng)者應(yīng)兼顧RLD的專利期和市場(chǎng)獨(dú)占期問(wèn)題。

關(guān)于提交申報(bào)資料表FDA 356h中基本信息的填寫(xiě)：如果ANDA申請(qǐng)時(shí)是以RLD為參考的，那么，基本信息應(yīng)是RLD；如果ANDA申請(qǐng)時(shí)所選的FDA指定的對(duì)照制劑非RLD，那么，基本信息應(yīng)不是該對(duì)照制劑的信息，至于是否仍是RLD，F(xiàn)DA則未直接說(shuō)明。其它部分的信息，如1.12.11、2.7.1、5.2和5.3.1，仍是以對(duì)照制劑為主要參考(RLD與RS一致，則為RLD；不一致，則為RS)。

從2017年起，F(xiàn)DA有意將橙皮書(shū)中已批準(zhǔn)的藥物闡述清哪些是RLD哪些是RS。在橙皮書(shū)電子版中，有專門的欄目注明是RLD和RS；在橙皮書(shū)打印版中，RLD和RS會(huì)被不同標(biāo)記標(biāo)注，如RLD會(huì)使用“+”標(biāo)記。

截至7月21日，CFDA共公布了8批參比制劑，共644個(gè)品種(按規(guī)格算)，其中引用FDA橙皮書(shū)的品種有181個(gè)。181個(gè)FDA橙皮書(shū)品種中，129個(gè)為RLD，93個(gè)RS，同時(shí)兼具RLD和RS的有64個(gè)，既非RLD也非RS的有20個(gè)。

參考資料

1. Referencing Approved Drug Productsin ANDA Submissions

2. Understanding the 505 (b) (2) approvalprocess