腫瘤轉(zhuǎn)移是導(dǎo)致腫瘤臨床治療失敗以及多數(shù)癌癥患者死亡的主要原因，研究發(fā)現(xiàn)，促進腫瘤轉(zhuǎn)移的一個關(guān)鍵因素是在特定位點形成有利于腫瘤轉(zhuǎn)移的微環(huán)境，稱為腫瘤轉(zhuǎn)移前微環(huán)境（pre-metastatic niche，PMN）。近年來，腫瘤轉(zhuǎn)移前微環(huán)境領(lǐng)域受到越來越多國際學(xué)者的關(guān)注并成為熱點研究方向。該領(lǐng)域取得的一系列研究進展對深入闡明腫瘤轉(zhuǎn)移機制，以及設(shè)計更有效的癌癥診斷和治療策略具有重要意義。 曹雪濤院士與劉洋博士在Cancer Cell 雜志[2016, 30(5): 668-681]發(fā)表了題為《腫瘤轉(zhuǎn)移前微環(huán)境的特征與作用》的述評論文，論文評述了腫瘤轉(zhuǎn)移前微環(huán)境的形成機制、組成特征及其促腫瘤轉(zhuǎn)移的過程，首次提出腫瘤轉(zhuǎn)移前微環(huán)境的六大特征，并對該領(lǐng)域的臨床應(yīng)用及未來研究方向進行了展望。 作者首先介紹了腫瘤轉(zhuǎn)移前微環(huán)境的分子與細胞組成及其調(diào)控機制。原位腫瘤在轉(zhuǎn)移前能夠在特定器官組織部位誘導(dǎo)形成有利于腫瘤細胞轉(zhuǎn)移的微環(huán)境，該腫瘤轉(zhuǎn)移前微環(huán)境的形成需要腫瘤分泌因子、抑制性免疫細胞的動員募集以及該組織部位基質(zhì)組分炎性極化等三個主要因素的相互作用。此外，局部缺氧與細胞外基質(zhì)重塑也會促進腫瘤轉(zhuǎn)移前微環(huán)境的形成（圖1）。 圖 1 腫瘤轉(zhuǎn)移前微環(huán)境的誘導(dǎo)與形成 Fig.1 Induction and formation of the pre-metastatic niche 同時，文章對促進腫瘤轉(zhuǎn)移前微環(huán)境形成的關(guān)鍵分子與細胞成分以及潛在機制進行了全面匯總（表1）。原位腫瘤分泌的組分對于在遠端位點誘導(dǎo)形成新的腫瘤轉(zhuǎn)移前微環(huán)境具有重要作用，一些重要的腫瘤分泌物質(zhì)主要包括腫瘤來源分泌因子(tumor-derived secreted factors, TDSFs)、細胞外囊泡(extracellular vesicles, EVs)等。腫瘤分泌物質(zhì)動員的骨髓來源細胞(bone-marrow-derived cells, BMDCs)及特定免疫細胞均被募集到遠端位點，進一步分泌促腫瘤轉(zhuǎn)移的炎性因子與生長因子等，與遠端組織位點的基質(zhì)細胞(host stromal cells)共同重塑該微環(huán)境，使其有利于腫瘤細胞的定植、擴增與轉(zhuǎn)移。例如，曹雪濤院士研究團隊2016年在Cancer Cell發(fā)表的論文報道，腫瘤分泌的外泌體RNA (tumor exosomal RNAs)通過激活肺上皮細胞TLR3產(chǎn)生趨化因子，由此募集中性粒細胞到肺部并誘導(dǎo)肺腫瘤轉(zhuǎn)移前微環(huán)境的形成，促進了腫瘤定向轉(zhuǎn)移到肺部。 表 1 促進腫瘤轉(zhuǎn)移前微環(huán)境形成的分子與細胞成分 Tab. 1 Molecular and cellular components promoting pre-metastatic niche formation 作者首次提出腫瘤轉(zhuǎn)移前微環(huán)境的六大特征：免疫抑制、炎性反應(yīng)、血管生成及通透性增強、淋巴管生成、親器官性和重編程，為深入認識轉(zhuǎn)移前微環(huán)境促進腫瘤轉(zhuǎn)移的機制提出了新觀點（圖2）。 圖 2 腫瘤轉(zhuǎn)移前微環(huán)境的特征 Fig. 2 Characteristics of the pre-metastatic niche 基于腫瘤轉(zhuǎn)移前微環(huán)境的形成過程以及與腫瘤轉(zhuǎn)移的時空關(guān)系，作者從新的視角將腫瘤轉(zhuǎn)移劃分為四個有序進行的階段（圖3）。在準備階段(A. Priming phase), 原位腫瘤產(chǎn)生各種可溶性因子，這些因子可在新的器官組織位點或者同一器官的非原位腫瘤位點誘導(dǎo)形成一個非成熟的腫瘤轉(zhuǎn)移前微環(huán)境。許可階段(B. Licensing phase)中，在腫瘤分泌因子的動員下，BMDCs以及免疫抑制性細胞繼續(xù)被募集到特定位點，并與此處的基質(zhì)細胞共同作用，改變局部微環(huán)境，使其形成利于腫瘤細胞定植的成熟的腫瘤轉(zhuǎn)移前微環(huán)境。隨后進入腫瘤轉(zhuǎn)移的起始階段(C. Initiation phase)，循環(huán)腫瘤細胞到達并定植在腫瘤轉(zhuǎn)移前微環(huán)境中，其中的一些存活或者進入休眠狀態(tài)（直至微環(huán)境適合腫瘤細胞生長）；條件成熟的腫瘤轉(zhuǎn)移前微環(huán)境能夠促進腫瘤細胞的定植與生長，并形成微小轉(zhuǎn)移(micrometastases)。在最后的進展階段(D. Progression phase)，腫瘤轉(zhuǎn)移前微環(huán)境能夠承載更多轉(zhuǎn)移而來的腫瘤細胞，促進這些腫瘤細胞的擴增與轉(zhuǎn)移進程，最終形成臨床可見的轉(zhuǎn)移病灶(macrometastases)。 圖 3 腫瘤轉(zhuǎn)移前微環(huán)境在促進腫瘤轉(zhuǎn)移過程中發(fā)揮的作用 Fig. 3 Role of the pre-metastatic niche in the promotion of tumor 對于腫瘤轉(zhuǎn)移前微環(huán)境在腫瘤防治中的潛在應(yīng)用價值，作者主要從兩方面進行了討論：（1）靶向破壞腫瘤轉(zhuǎn)移前微環(huán)境的形成與功能，如，通過阻斷有利于腫瘤轉(zhuǎn)移前微環(huán)境形成的分子生成，抑制BMDCs的募集，擾亂微環(huán)境中基質(zhì)組分、BMDCs與免疫抑制性細胞的相互作用，破壞微環(huán)境的免疫抑制特征，或者重新激活微環(huán)境中抗腫瘤免疫應(yīng)答都有望成為控制腫瘤轉(zhuǎn)移的方法；（2）尋找可預(yù)測腫瘤轉(zhuǎn)移的生物標(biāo)志物，例如，有研究證實，前列腺癌細胞分泌的外泌體miR-34a以及肺腺癌細胞外泌體miR-192水平的降低可以指示腫瘤發(fā)展程度與轉(zhuǎn)移階段。 文章最后，作者提出幾項亟待解決的科學(xué)問題，包括：（1）在腫瘤轉(zhuǎn)移的不同階段，轉(zhuǎn)移前微環(huán)境六大特征的時空調(diào)控功能是什么？（2）是否所有的原發(fā)性腫瘤都會創(chuàng)建轉(zhuǎn)移前微環(huán)境，還是只有在特定的條件下，如炎癥或低氧？3）宿主系統(tǒng)和局部的免疫抑制和炎癥對轉(zhuǎn)移前微環(huán)境的形成及其轉(zhuǎn)移促進功能有多重要？4）原發(fā)性腫瘤微環(huán)境與轉(zhuǎn)移前微環(huán)境形成對于腫瘤轉(zhuǎn)移起始的因果關(guān)系是怎樣的？5）在手術(shù)切除原發(fā)性腫瘤等處理后，轉(zhuǎn)移前微環(huán)境的形成還會發(fā)生嗎？6）如何才能有效靶向轉(zhuǎn)移前微環(huán)境，從而阻止腫瘤轉(zhuǎn)移呢？目前存在的這些治療方案（如放療、化療、靶向治療或免疫療法）是如何影響轉(zhuǎn)移前微環(huán)境的呢？同時，作者對該領(lǐng)域值得關(guān)注的前沿發(fā)展方向進行展望，指出未來研究應(yīng)更加明確驅(qū)動轉(zhuǎn)移前微環(huán)境形成的機制，識別它們的特征以及對腫瘤轉(zhuǎn)移的效應(yīng)。該文章對了解腫瘤轉(zhuǎn)移前微環(huán)境以及發(fā)展腫瘤防治新策略具有重要指導(dǎo)意義。
來源：選自醫(yī)學(xué)空間戰(zhàn)略合作伙伴《中國腫瘤生物治療》雜志，轉(zhuǎn)載請標(biāo)明出處！ |
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