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王曉瑋，徐元宏 安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院 腸道菌群是由大量需氧菌、厭氧菌、病毒等組成，參與了機(jī)體許多生理功能的維持，與營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的消化吸收、免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)、內(nèi)分泌系統(tǒng)的激素代謝平衡有著至關(guān)重要的聯(lián)系，二者相互作用，使宿主機(jī)體保持穩(wěn)定。其與機(jī)體相關(guān)作用需要的信號(hào)物質(zhì)可能是細(xì)菌相互作用的部分或其產(chǎn)生的代謝物，可作用于外源作用以及內(nèi)生作用等。當(dāng)腸道菌群出現(xiàn)紊亂時(shí)，機(jī)體可能出現(xiàn)一系列疾病。經(jīng)研究許多內(nèi)分泌及免疫相關(guān)疾病如1型糖尿病、2型糖尿病、炎癥性腸炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等與腸道菌群紊亂多存在一定相關(guān)性。甲狀腺作為機(jī)體重要的內(nèi)分泌腺體，對(duì)于機(jī)體激素環(huán)境調(diào)節(jié)極其重要，作用復(fù)雜，同時(shí)甲狀腺疾病種類多，發(fā)病過(guò)程中癥狀多較為復(fù)雜，機(jī)制尚不明確，如格雷夫斯?。ǘ拘詮浡约谞钕倌[）、橋本甲狀腺炎、亞急性甲狀腺炎等。本文通過(guò)對(duì)甲狀腺相關(guān)疾病與腸道菌群紊亂之間的關(guān)聯(lián)性研究進(jìn)展作一綜述，探究腸道菌群對(duì)于甲狀腺疾病的預(yù)防、診斷以及治療的指導(dǎo)意義。 通訊作者：徐元宏，xyh1964@163.com 原文參見(jiàn)：腫瘤代謝與營(yíng)養(yǎng). 2017;4(3):349-352. 腸道微生態(tài)體系是人體最大的生態(tài)系統(tǒng)，腸道中定植著超過(guò)100萬(wàn)億的細(xì)菌以及各類噬菌體、病毒等，并稱為腸道菌群，其總數(shù)是人體細(xì)胞總數(shù)的10倍左右，基因組的基因總數(shù)約為人類的150倍【1,2】。腸道菌群參與影響了人體宿主的許多生理和代謝功能，如穩(wěn)定腸道內(nèi)環(huán)境、促進(jìn)營(yíng)養(yǎng)吸收代謝、提高免疫功能調(diào)節(jié)、調(diào)整胃腸動(dòng)力等。有研究通過(guò)證明人類腸道菌群的代謝活性從而將腸道菌群定義為人體輔助的虛擬器官【3】。由于個(gè)體差異及環(huán)境因素等原因，如飲食、藥物、氣候、生活方式等，均可引起個(gè)體間腸道菌群的區(qū)別以及腸道菌群的變化，甚至紊亂。目前越來(lái)越多的研究者認(rèn)識(shí)到宿主與微生物之間的相互作用對(duì)于維持宿主機(jī)體的代謝平衡至關(guān)重要【4】。 在維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境的相對(duì)穩(wěn)定以及適應(yīng)不斷改變的內(nèi)外環(huán)境的過(guò)程中，內(nèi)分泌系統(tǒng)起著重要的調(diào)控功能，其通過(guò)與免疫和神經(jīng)系統(tǒng)、各類激素以及受體形成機(jī)體完整的調(diào)節(jié)環(huán)路。許多研究已證實(shí)，腸道菌群在腸道的發(fā)育、營(yíng)養(yǎng)以及腸道免疫系統(tǒng)功能發(fā)育和調(diào)節(jié)機(jī)體內(nèi)環(huán)境中起著重要的作用。目前已發(fā)現(xiàn)在1型糖尿病、2型糖尿病、肥胖癥、炎癥性腸炎、多發(fā)性硬化癥、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等內(nèi)分泌及自身免疫相關(guān)疾病中，與腸道菌群紊亂有一定的相關(guān)性，研究發(fā)現(xiàn)在無(wú)菌環(huán)境下的動(dòng)物關(guān)節(jié)炎模型的發(fā)病率明顯高于在普通環(huán)境下的模型，發(fā)病程度更加嚴(yán)重，該實(shí)驗(yàn)說(shuō)明腸道細(xì)菌對(duì)宿主在穩(wěn)定狀態(tài)下具有保護(hù)作用，能夠抑制類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的發(fā)病【5,6】。 甲狀腺是人體內(nèi)最大的內(nèi)分泌腺，其分泌的甲狀腺激素在維持和調(diào)控人體新陳代謝、促進(jìn)生長(zhǎng)、發(fā)育等多個(gè)方面都具有至關(guān)重要的作用。其功能出現(xiàn)異常后對(duì)機(jī)體的影響較為明顯，特別是在孕期出現(xiàn)甲狀腺功能紊亂，臨床癥狀復(fù)雜且影響面較為廣泛，母親孕期甲狀腺功能亢進(jìn)可影響新生兒的甲狀腺功能，導(dǎo)致胎兒、新生兒的生長(zhǎng)發(fā)育及神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育異常?？赡苡捎赥4在胚胎期合成的能力有限，依賴于母體的供給，當(dāng)孕母患有甲狀腺功能亢進(jìn)癥時(shí)，可造成新生兒甲狀腺功能亢進(jìn)癥、新生兒甲狀腺功能減低癥及新生兒暫時(shí)性高促甲狀腺激素血癥。妊娠期格雷夫斯病的患者，體內(nèi)的促甲狀腺激素受體抗體（TRAb）可以通過(guò)胎盤傳遞到胎兒，從而影響胎兒，若產(chǎn)婦出現(xiàn)甲狀腺危象甚至?xí)＜爱a(chǎn)婦及胎兒生命。常見(jiàn)甲狀腺疾病見(jiàn)表1。如甲狀腺功能亢進(jìn)、亞急性甲狀腺炎、橋本甲狀腺炎等早期臨床癥狀不明顯，極易發(fā)生誤診，影響疾病的早期發(fā)現(xiàn)及治療【7】。有研究表明，腸道菌群能模擬或干擾人類的內(nèi)分泌機(jī)能，如腸道菌群對(duì)腦-腸軸具有相互調(diào)節(jié)作用，研究證實(shí)腸道菌群可通過(guò)神經(jīng)途徑（神經(jīng)遞質(zhì)）、免疫途徑（細(xì)胞因子）和神經(jīng)內(nèi)分泌途徑（激素）與腦-腸軸進(jìn)行信息交流。 表1 常見(jiàn)甲狀腺疾病分類
腸道菌群紊亂時(shí)與人類發(fā)育異常、代謝紊亂存在相關(guān)性。隨著診斷技術(shù)的快速發(fā)展，甲狀腺疾病的檢出率逐年提高，但許多甲狀腺相關(guān)疾病的發(fā)病原因尚不明確。本文通過(guò)對(duì)甲狀腺相關(guān)疾病與腸道菌群紊亂的關(guān)系研究進(jìn)展作一綜述，探究對(duì)于疾病預(yù)防、診斷及治療的指導(dǎo)意義。 1 格雷夫斯病與腸道菌群 作為目前臨床較為常見(jiàn)的甲狀腺疾病之一，格雷夫斯病是由于自身免疫功能異常而導(dǎo)致甲狀腺激素異常增高，其臨床癥狀多表現(xiàn)為：高代謝癥候群、眼病以及甲狀腺?gòu)浡阅[大。該疾病在癥狀緩解后易復(fù)發(fā)是目前臨床治療中所面臨的較為棘手的問(wèn)題，同時(shí)有研究表明甲狀腺功能亢進(jìn)在臨床與亞臨床狀態(tài)都會(huì)提高心血管疾病的病死率。美國(guó)學(xué)者在研究中報(bào)告格雷夫斯病患者血清中存在的中性TRAb，調(diào)節(jié)信號(hào)級(jí)聯(lián)時(shí)具有選擇性。在其研究中納入的27例格雷夫斯病患者中，有16例（59%）血清中存在中性TRAb。研究者以抗體蛋白芯片等方法行信號(hào)通路研究發(fā)現(xiàn)，中性TRAb主要通過(guò)PKAⅡ級(jí)聯(lián)誘導(dǎo)信號(hào)傳導(dǎo)誘導(dǎo)甲狀腺細(xì)胞凋亡。多種氧化應(yīng)激標(biāo)志物活化是產(chǎn)生細(xì)胞凋亡信號(hào)的主要機(jī)制，中性TRAb可增強(qiáng)格雷夫斯病患者自身免疫反應(yīng)，有助于解釋格雷夫斯病的炎癥特性。作為自身免疫性疾病中的一類，如何提高其治療效果，降低其對(duì)患者的危害需要進(jìn)一步從其病因入手【8】。 格雷夫斯病患者的發(fā)病與免疫調(diào)節(jié)相關(guān)的環(huán)境因素如感染以及腸道菌群等關(guān)系密不可分。已有研究證明，益生菌如雙歧桿菌和乳桿菌對(duì)宿主自身免疫性疾病的發(fā)生具有抑制作用，當(dāng)給予小鼠口服益生菌可誘導(dǎo)小鼠體內(nèi)IL-10的產(chǎn)生，從而減緩1型糖尿病和結(jié)腸炎的發(fā)展【9-11】。也有研究表明，特別是在甲狀腺功能亢進(jìn)患者的腸道中細(xì)菌多樣性增加，雙歧桿菌與乳酸桿菌和梭菌與腸球菌比例較正常人高【12】。普雷沃氏菌屬作為腸道菌群的重要組成之一，其豐度的降低與免疫抑制相關(guān)【13】。有研究提示，在格雷夫斯患者腸道菌群中普雷沃菌較健康對(duì)照組豐度偏高，可推斷該菌屬在格雷夫斯病發(fā)病過(guò)程中存在一定的作用。因此，深入研究腸道菌群紊亂，可為幫助形成對(duì)于該疾病的預(yù)防及治療提供新的切入點(diǎn)。 2 橋本甲狀腺炎與腸道菌群 橋本甲狀腺炎是富碘地區(qū)目前引發(fā)甲狀腺腫性甲狀腺功能減退的最常見(jiàn)原因之一【14】，以30～50歲婦女多發(fā)，也是兒童非地方性甲狀腺腫的主要病因之一，作為最常見(jiàn)的自身免疫性甲狀腺疾病，此類患者的血清學(xué)特征為抗甲狀腺球蛋白抗體和抗甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體陽(yáng)性【15】，其發(fā)病被認(rèn)為是由多種易感基因和環(huán)境因素共同作用的結(jié)果，如主要組織相容性復(fù)合體（MHC）Ⅱ類基因（如HLA-DR3，HLA-DR4，HLA-DR5）以及一些非MHC基因的基因多態(tài)性【16】。與此同時(shí)，引發(fā)橋本甲狀腺炎的環(huán)境因素包括：碘的攝取，細(xì)菌或病毒感染，細(xì)胞因子治療以及妊娠等；其中碘攝取的影響已經(jīng)在流行病學(xué)研究和動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)中被證實(shí)，并被認(rèn)為是引發(fā)橋本甲狀腺炎最為重要的環(huán)境因素【17】。不同患者的臨床、實(shí)驗(yàn)室以及相關(guān)影像學(xué)檢查存在較大的差異，因此，如何早期發(fā)現(xiàn)可能引發(fā)嚴(yán)重臨床表現(xiàn)的橋本甲狀腺炎，從而進(jìn)行切實(shí)有效的治療，是目前亟待解決的內(nèi)分泌問(wèn)題之一。 甲狀腺正常運(yùn)轉(zhuǎn)的基礎(chǔ)甲狀腺素以及外周碘甲腺原氨酸穩(wěn)態(tài)大部分取決于其由碘西汀本身調(diào)節(jié)酶活性以及離子泵、轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白等的轉(zhuǎn)運(yùn)功能，同時(shí)也取決于兩種微量營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)：碘和硒的可用性【18】。而胃腸道作為營(yíng)養(yǎng)吸收的總部，在Vought等人【19】的研究中以證明，腸道菌群與碘的吸收、攝取及排泄存在密切關(guān)系。de Carvalho和Quick【20】發(fā)現(xiàn)一個(gè)普遍存在的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，稱為Na/多種維生素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，其可以代表腸吸收碘的互補(bǔ)結(jié)構(gòu)。當(dāng)腸道菌群受到破壞、出現(xiàn)紊亂時(shí)，其作為腸道微環(huán)境的重要組成部分對(duì)腸道表面的酶、轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白等均有極大影響，從而對(duì)于甲狀腺素等相關(guān)激素在體內(nèi)保持穩(wěn)定狀態(tài)并發(fā)揮作用存在一定的相關(guān)性。益生菌株鼠李糖乳酸桿菌和雙歧桿菌已被證實(shí)能夠加強(qiáng)實(shí)驗(yàn)性自身免疫性甲狀腺炎、橋本甲狀腺炎的小鼠模型中小鼠的脾細(xì)胞IFN-γ的生成，從另一方面顯示了兩者之間的相關(guān)性【21,22】。進(jìn)一步明確橋本甲狀腺炎與腸道菌群之間的具體聯(lián)系，從而預(yù)防該類疾病的發(fā)生和選取合適的指標(biāo)進(jìn)行早期診斷以及后期治療方法的改進(jìn)均是下一步研究的重點(diǎn)。 3 亞急性甲狀腺炎與腸道菌群 亞急性甲狀腺炎又稱肉芽腫性甲狀腺炎、巨細(xì)胞性甲狀腺炎，約占甲狀腺疾病患者的5%，是最常見(jiàn)的一種引起甲狀腺疼痛的疾病，由于其不同時(shí)期患者其臨床表現(xiàn)各異，有的患者單一癥狀突出，極不典型，因此易造成誤診【23】。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為該疾病與病毒感染后破壞甲狀腺濾泡組織引起的免疫性疾病有關(guān)，有學(xué)者提出該類疾病不屬于自身免疫性疾病【24】。在1型糖尿病與腸道菌群的研究中有報(bào)道，感染細(xì)小病毒（基勒姆病毒）的大鼠約有50%會(huì)發(fā)生1型糖尿病，作為免疫介導(dǎo)疾病可對(duì)T細(xì)胞受體CD5/CD8干預(yù)治療，使胰島細(xì)胞的破壞得到改善。研究者推測(cè)，KRV病毒感染胰腺淋巴細(xì)胞從而誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)，炎癥細(xì)胞聚集在胰島，出現(xiàn)癥狀【25-28】。 數(shù)以萬(wàn)億計(jì)的細(xì)菌生存在健康人群以及其他動(dòng)物的腸道中，這種天然的腸道細(xì)菌維持著機(jī)體的穩(wěn)定，許多前期研究中發(fā)現(xiàn)，腸道菌群在機(jī)體免疫系統(tǒng)的形成上扮演著重要作用【6,29,30】，但在病毒相關(guān)性疾病中發(fā)揮的作用尚不明確。弗萊堡大學(xué)的研究者們使用不同的過(guò)濾性病毒分別感染了正常腸道菌群小鼠及另一組無(wú)菌小鼠。相比正常腸道菌群小鼠來(lái)說(shuō)，無(wú)菌小鼠的免疫效應(yīng)會(huì)大幅降低，并且產(chǎn)生嚴(yán)重疾病，當(dāng)研究者將正常小鼠腸道微生物菌群接種到腸道無(wú)菌小鼠體內(nèi)，其免疫效應(yīng)便可恢復(fù)【31】。該研究表明天然腸道細(xì)菌的形成對(duì)于機(jī)體免疫系統(tǒng)發(fā)揮抗病毒，抗菌效應(yīng)起著重要作用。亞急性甲狀腺炎作為一種常見(jiàn)的病毒感染引起的疾病，在其發(fā)病機(jī)制及疾病治療方面與腸道菌群的相關(guān)性尚不明確，仍需做進(jìn)一步的研究及探討。 目前，甲狀腺疾病已成為我國(guó)最常見(jiàn)一類內(nèi)分泌疾病，育齡女性作為甲狀腺疾病的易感人群，隨著生育年齡的推遲，發(fā)病率不斷提高，研究報(bào)道，妊娠合并甲狀腺功能亢進(jìn)的發(fā)病率高達(dá)0.1%～1.0%，合并甲狀腺功能減退的發(fā)病率相對(duì)較低，為0.500‰～0.625‰，其對(duì)產(chǎn)婦及胎兒均有影響，該類疾病的深入研究對(duì)于相關(guān)疾病的預(yù)防及控制有較為重要的臨床意義。該類疾病臨床表現(xiàn)較為復(fù)雜，?？沙霈F(xiàn)消化道等其他多系統(tǒng)癥狀，因此進(jìn)一步明確甲狀腺相關(guān)疾病的具體發(fā)病原因，從而對(duì)相關(guān)疾病予以明確診斷、對(duì)癥治療，是目前醫(yī)務(wù)工作人員的的重要研究方向之一。 當(dāng)前一系列研究表明，機(jī)體腸道菌群在正常免疫系統(tǒng)等內(nèi)環(huán)境的形成過(guò)程中起著重要的作用，腸道菌群變化同時(shí)會(huì)影響腸道免疫穩(wěn)態(tài)的維持。例如分節(jié)絲狀菌會(huì)促進(jìn)Th17細(xì)胞釋放更多細(xì)胞因子（IL-17、IL-22），繼而誘發(fā)腸道上皮細(xì)胞生成更多的抗菌肽。這一反應(yīng)雖然增加了人體對(duì)腸道感染的抵抗能力，但是促炎癥細(xì)胞因子分泌可導(dǎo)致腸道通透性增加，引起免疫調(diào)節(jié)異常。腸道微生物可以調(diào)節(jié)宿主能量代謝，合理飲食有助于維持腸道正常的微生物構(gòu)成及其生理功能，同時(shí)甲狀腺疾病的飲食也需要特殊注意。隨著技術(shù)的不斷發(fā)展，目前的醫(yī)療方向正由群體治療向個(gè)性化治療轉(zhuǎn)變，其最主要的一項(xiàng)改進(jìn)在于個(gè)體化用藥，其主要差異包括個(gè)體的遺傳差異、環(huán)境因素等，有研究提示即使是相同遺傳背景的動(dòng)物對(duì)于藥物的吸收利用也存在差異，其主要原因在于一些非宿主因素的影響，如個(gè)體腸道菌群的差異。因此有學(xué)者提出將腸道菌群作為個(gè)體化治療的藥物靶點(diǎn)的建議，因此，進(jìn)一步對(duì)腸道菌群與相關(guān)疾病間關(guān)系進(jìn)行深入的研究，對(duì)于疾病的治療有著深遠(yuǎn)的意義。綜合前期的研究基礎(chǔ)可推測(cè)腸道菌群的穩(wěn)態(tài)與甲狀腺穩(wěn)態(tài)以及甲狀腺相關(guān)疾病之間可能存在一系列關(guān)聯(lián)，具體細(xì)節(jié)有待進(jìn)行深入研究探討，從而為相關(guān)疾病的發(fā)病機(jī)制以及預(yù)防和治療提供新的方向。 參考文獻(xiàn)
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