作者：連巖，王謝桐

所在單位：山東省婦幼保健院婦產(chǎn)科，山東大學(xué)附屬省立醫(yī)院婦產(chǎn)科，國(guó)家衛(wèi)計(jì)委生育調(diào)控技術(shù)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室   

【摘要】

多數(shù)宮縮抑制藥物并非專門用于抑制自發(fā)性早產(chǎn)。各種宮縮抑制藥物對(duì)母體多種器官都有一定的副反應(yīng)，但對(duì)于胎兒一般是安全的。β2-腎上腺素受體激動(dòng)劑、縮宮素受體拮抗劑和鈣通道阻滯劑對(duì)于胎兒相對(duì)安全；硫酸鎂對(duì)早期早產(chǎn)兒的神經(jīng)保護(hù)作用已經(jīng)得到肯定，長(zhǎng)期大量硫酸鎂宮內(nèi)暴露，可能導(dǎo)致胎兒及新生兒骨質(zhì)減少和骨折；妊娠晚期應(yīng)用前列腺素合成酶抑制劑對(duì)胎兒和新生兒有潛在的副反應(yīng)，妊娠中期相對(duì)安全；陰道應(yīng)用孕酮對(duì)胎兒影響輕微。

關(guān)鍵詞：自發(fā)性早產(chǎn)；宮縮抑制藥物

導(dǎo)致自發(fā)性早產(chǎn)的原因尚不明確，目前確定的風(fēng)險(xiǎn)因素包括：產(chǎn)婦年齡（低齡和高齡）、早產(chǎn)史、種族、多胎妊娠、妊娠間隔短、感染、內(nèi)外科疾病、營(yíng)養(yǎng)不良、心理因素、免疫因素和遺傳易感性。70%～80%的早產(chǎn)可歸因于自發(fā)性早產(chǎn)，其中急性早產(chǎn)約占2/3，足月前胎膜早破約占1/3，很少有宮頸機(jī)能不全導(dǎo)致自發(fā)性早產(chǎn)。抑制早產(chǎn)分娩可以降低新生兒死亡率和病殘率。臨床常用的宮縮抑制藥物，在自發(fā)性早產(chǎn)治療中的有效性和安全性，尤其是胎兒及新生兒安全性方面的證據(jù)參差不齊。本文對(duì)于宮縮抑制藥物胎兒安全性進(jìn)行評(píng)價(jià)。

抑制宮縮使用的前列腺素合成酶抑制劑主要為非選擇性環(huán)氧化酶（COX）抑制劑吲哚美辛，其他如舒林酸、尼美舒利。

1.1 有效性

2015年一項(xiàng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)認(rèn)為吲哚美辛是最常用的一種非特異性前列腺素合成酶抑制劑，與安慰劑組相比，吲哚美辛能降低孕37周前的出生率，推遲孕周并增加出生體重，與其他宮縮抑制劑相比，前列腺素合成酶抑制劑能降低孕37周前的分娩率。

1.2 胎兒影響

前列腺素合成酶抑制劑用于早產(chǎn)的管理，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）分級(jí)在妊娠30周內(nèi)為C類，30周后歸于C/D類。

前列腺素在胎兒腎發(fā)育、凝血和血管調(diào)節(jié)中起著重要的作用，其影響可以是暫時(shí)的和可逆的。吲哚美辛可透過(guò)胎盤，胎兒血藥濃度是母體的50%。子宮內(nèi)前列腺素合成酶抑制劑暴露后，在胎兒、新生兒中觀察到非致畸作用，主要是胎兒動(dòng)脈導(dǎo)管收縮和羊水過(guò)少，以及可能的新生兒不利影響。

動(dòng)脈導(dǎo)管的收縮：

動(dòng)脈導(dǎo)管收縮或閉合可導(dǎo)致胎兒肺動(dòng)脈高壓和三尖瓣反流。在宮內(nèi)吲哚美辛暴露持續(xù)時(shí)間超過(guò)48 h的胎兒，可見(jiàn)動(dòng)脈導(dǎo)管早閉的報(bào)道。然而，超過(guò)500個(gè)短時(shí)間暴露于吲哚美辛的胎兒，并沒(méi)有發(fā)生此并發(fā)癥。動(dòng)脈導(dǎo)管收縮與孕齡和接觸持續(xù)時(shí)間有關(guān)。最早可發(fā)生于妊娠24周，大多發(fā)生于妊娠32周后。因此，孕32周后不推薦使用吲哚美辛。

羊水過(guò)少：

吲哚美辛和其他前列腺素合成酶抑制劑減少胎兒尿量，從而導(dǎo)致羊水量過(guò)少。其機(jī)制是增強(qiáng)抗利尿激素的作用和腎血流量減少。在67例早產(chǎn)婦女中使用吲哚美辛或布洛芬超過(guò)72 h的研究中，70%的使用吲哚美辛和27%的使用布洛芬治療的患者中，超聲發(fā)現(xiàn)羊水過(guò)少。

宮內(nèi)吲哚美辛暴露可能對(duì)新生兒有影響，但目前尚無(wú)定論。Hammers等2015年報(bào)道了一項(xiàng)使用前列腺素合成酶抑制劑治療自發(fā)性早產(chǎn)新生兒安全性的薈萃分析，系統(tǒng)回顧了27項(xiàng)研究包括1731名產(chǎn)前暴露于吲哚美辛的胎兒，分析結(jié)果提示，新生兒呼吸窘迫綜合征、動(dòng)脈導(dǎo)管未閉、新生兒死亡率、敗血癥、肺支氣管發(fā)育不良、腦室內(nèi)出血的發(fā)生率未受影響，認(rèn)為產(chǎn)前吲哚美辛暴露與重癥腦室出血（RR 1.29，95%CI 1.06～1.56）、壞死性小腸結(jié)腸炎（RR 1.36，95%CI 1.08～1.71）、腦室周圍白質(zhì)軟化（RR 1.59，95%CI 1.17～2.17）風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。由于隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)能力有限，這些風(fēng)險(xiǎn)的程度與藥物劑量及用藥時(shí)間的關(guān)系無(wú)法評(píng)估。對(duì)于吲哚美辛治療者，妊娠32周之前要關(guān)注早產(chǎn)兒壞死性小腸結(jié)腸炎和腦室周圍白質(zhì)軟化，30周之后關(guān)注胎兒動(dòng)脈導(dǎo)管提前閉合。

1.3 監(jiān)測(cè)

宮內(nèi)暴露持續(xù)超過(guò)48 h，應(yīng)保證至少每周1次超聲評(píng)估，有羊水過(guò)少或動(dòng)脈導(dǎo)管狹窄的證據(jù)應(yīng)停藥。動(dòng)脈導(dǎo)管狹窄的超聲心動(dòng)圖跡象包括三尖瓣反流和右心室功能障礙等。

2.1 有效性

2014年鈣通道阻滯劑與安慰劑、空白對(duì)照治療早產(chǎn)的隨機(jī)試驗(yàn)的薈萃分析表明，使用鈣通道阻滯劑降低了48 h內(nèi)分娩的風(fēng)險(xiǎn)（RR 0.30，95%CI 0.21～0.43），在延長(zhǎng)孕周（平均延長(zhǎng)4.38 d，95%CI 0.25～8.52）、嚴(yán)重新生兒并發(fā)癥（呼吸窘迫綜合征、腦室內(nèi)出血、壞死性小腸結(jié)腸炎、黃疸）和母體不良反應(yīng)（RR 0.36，95%CI 0.24～0.53）上差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。臨床應(yīng)用相對(duì)安全、母親耐受性好、易于管理，支持使用硝苯地平而非β2-腎上腺素受體激動(dòng)劑來(lái)抑制急性早產(chǎn)。

2.2 胎兒影響

鈣通道阻滯劑硝苯地平可能導(dǎo)致母體嚴(yán)重低血壓，造成胎兒窘迫，甚至胎兒死亡。在動(dòng)物研究中，鈣通道阻斷劑可以降低子宮血流量和胎兒氧飽和度，然而在人體中尚未得到證實(shí)。胎兒、臍帶和胎盤血流的多普勒研究并無(wú)異常發(fā)現(xiàn)，胎兒血?dú)夥治鲆矝](méi)有發(fā)現(xiàn)使用這些藥物時(shí)胎兒窘迫或酸中毒的證據(jù)。

宮內(nèi)暴露于硝苯地平的兒童，在行為情感、生活質(zhì)量、運(yùn)動(dòng)功能、兒童教育的遠(yuǎn)期隨訪上與宮內(nèi)暴露于利托君的兒童差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

β2-腎上腺素受體激動(dòng)劑利托君是FDA批準(zhǔn)用于治療早產(chǎn)的惟一藥物，但在美國(guó)已經(jīng)停止臨床應(yīng)用。其他β2-腎上腺素受體激動(dòng)劑，如利妥曲明、特布他林、沙丁胺醇相關(guān)研究較少。

3.1 有效性

在2014年一項(xiàng)系統(tǒng)評(píng)估β2-腎上腺素受體激動(dòng)劑用于抑制早產(chǎn)的安慰劑隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，β2-腎上腺素受體激動(dòng)劑的使用減少了在48 h內(nèi)（RR 0.68，95%CI 0.53～0.88）和7 d內(nèi)（RR 0.80，95%CI 0.65～0.98）分娩的病例數(shù)，但并未減少妊娠37周之前的早產(chǎn)（RR 0.95，95%CI 0.88～1.03）。呼吸窘迫綜合征（RR 0.87，95%CI 0.71～1.08）呈減少的趨勢(shì)，相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低30%。但對(duì)新生兒死亡率無(wú)影響（RR 0.90，95%CI 0.27～3.00；6項(xiàng)試驗(yàn)，1174名新生兒）。

3.2 胎兒影響

β2-腎上腺素受體激動(dòng)劑可以透過(guò)胎盤，通過(guò)直接刺激心肌引起胎兒心動(dòng)過(guò)速。藥物增加胎兒左室每搏輸出量和心輸出量，降低臍動(dòng)脈血流、增加大腦中動(dòng)脈搏動(dòng)指數(shù)，但對(duì)于胎兒這些改變的臨床意義尚不清楚，很難衡量新生兒心肌缺血的程度。伴隨著母體血糖增高，β2-腎上腺素受體激動(dòng)劑誘導(dǎo)新生兒高胰島素血癥和低血糖反應(yīng)。

宮內(nèi)暴露與新生兒腦室內(nèi)出血之間的關(guān)系存在爭(zhēng)議。大多數(shù)研究認(rèn)為，β2-腎上腺素受體激動(dòng)劑的使用可減少或不影響新生兒腦室內(nèi)出血的風(fēng)險(xiǎn)，也有一些研究認(rèn)為風(fēng)險(xiǎn)增加。在宮內(nèi)發(fā)育的關(guān)鍵時(shí)期，長(zhǎng)期的β2-腎上腺素受體激動(dòng)劑過(guò)度刺激可能與自閉癥發(fā)生有關(guān)。

4.1 有效性

2014年一項(xiàng)系統(tǒng)評(píng)估縮宮素受體拮抗劑阿托西班用于抑制早產(chǎn)的安慰劑隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，阿托西班可降低早產(chǎn)率及新生兒發(fā)病率和死亡率。與β2-腎上腺素受體激動(dòng)劑相比，預(yù)防48 h內(nèi)的早產(chǎn)（RR 0.89，95%CI 0.66～1.22）同樣有效。同時(shí)使用阿托西班可以顯著降低因母體不良反應(yīng)而需要停止治療的風(fēng)險(xiǎn)，這是該藥物的主要優(yōu)勢(shì)。2016的一項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)（APOSTEL Ⅲ）認(rèn)為靜脈注射阿托西班與口服硝苯地平具有類似抑制宮縮的效果。經(jīng)2000年歐盟批準(zhǔn)，至2007年6月，阿托西班在67個(gè)國(guó)家獲得批準(zhǔn)，估計(jì)阿托西班累積的治療周期156 468次，尚未發(fā)現(xiàn)重大安全問(wèn)題。

4.2 胎兒影響

阿托西班胎盤通透率相對(duì)較低，胎兒血藥濃度約為母體的12%。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)毒性研究未發(fā)現(xiàn)任何不良事件。隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)和臨床應(yīng)用中，未證實(shí)阿托西班對(duì)胎兒安全存在危險(xiǎn)。

早期研究認(rèn)為，阿托西班治療與圍產(chǎn)期死亡率增加有關(guān)，但是，研究中存在著隨機(jī)對(duì)照分組不平衡，導(dǎo)致大多數(shù)小于26周的早產(chǎn)兒被分配到阿托西班組。因此，死亡率差異可歸因于該組新生兒胎齡較低。

5.1 有效性

目前，硫酸鎂作為宮縮抑制劑仍有爭(zhēng)議。

Crowther等納入了23項(xiàng)包括2000多例使用硫酸鎂治療自發(fā)性早產(chǎn)的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，結(jié)果顯示，硫酸鎂在治療早產(chǎn)的有效性及母胎安全性上與安慰劑、空白對(duì)照及其他宮縮抑制劑比較，不能降低孕婦在48h內(nèi)早產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)（RR 0.85，95%CI 0.58～1.25），也沒(méi)有改善34周或37周前的早產(chǎn)率。2010 年及2014年的Meta 分析也均提示經(jīng)硫酸鎂治療后，早產(chǎn)發(fā)生率與安慰劑組和空白對(duì)照組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

美國(guó)婦產(chǎn)科醫(yī)師學(xué)會(huì)（ACOG）2016年指南認(rèn)為，硫酸鎂不是首選的宮縮抑制藥物，不推薦用于抑制宮縮的維持治療。但可在母胎風(fēng)險(xiǎn)小于早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)之前，于24～34周之間短期（48h）使用，爭(zhēng)取糖皮質(zhì)激素治療的時(shí)機(jī)。

5.2 胎兒影響

鎂可以透過(guò)胎盤，胎兒的血清藥物濃度與母體相似。

硫酸鎂可致無(wú)應(yīng)激試驗(yàn)（NST）無(wú)反應(yīng)型增加、呼吸運(yùn)動(dòng)減少。亦有研究認(rèn)為，高劑量的硫酸鎂對(duì)體重500g以下的胎兒有較強(qiáng)毒性，此外，可致新生兒呼吸抑制、肌張力下降等。Crowther等系統(tǒng)評(píng)價(jià)中的7項(xiàng)包括727 例新生兒的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)提示，使用硫酸鎂有可能增加胎兒及新生兒死亡的風(fēng)險(xiǎn)（RR 2.82，95%CI 1.20～6.62）。產(chǎn)前暴露于高水平的硫酸鎂也可能與新生兒腦室出血風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，大劑量的鎂離子可能對(duì)胎鼠大腦有害，尤其是在神經(jīng)發(fā)育的關(guān)鍵時(shí)期。

回顧性流行病學(xué)研究報(bào)告顯示，長(zhǎng)期大量硫酸鎂宮內(nèi)暴露，可能導(dǎo)致胎兒及新生兒骨質(zhì)減少和骨折。因此，F(xiàn)DA在2013年建議硫酸鎂治療早產(chǎn)不宜超過(guò)5～7 d，并將藥物分類從A類改為D類。然而，硫酸鎂在產(chǎn)科臨床應(yīng)用已經(jīng)數(shù)10年，有數(shù)千名婦女參加了臨床試驗(yàn)，研究了各種條件下產(chǎn)前硫酸鎂的療效，這些研究并未發(fā)現(xiàn)硫酸鎂對(duì)胎兒和新生兒骨質(zhì)減少和骨折的影響。

5.3 神經(jīng)保護(hù)作用

硫酸鎂對(duì)早期早產(chǎn)兒的神經(jīng)保護(hù)作用已經(jīng)得到肯定。一項(xiàng)納入了5項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（包含6145例新生兒）的系統(tǒng)評(píng)價(jià)顯示，給予硫酸鎂治療后的新生兒與未使用者相比，腦癱發(fā)生率下降30%（RR 0.70，95%CI 0.55～0.89），粗大運(yùn)動(dòng)功能損傷發(fā)生率下降39%（RR 0.61，95%CI 0.44～0.85）。推薦對(duì)32 周前的早產(chǎn)，無(wú)論單胎或多胎妊娠孕婦，常規(guī)應(yīng)用硫酸鎂作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)保護(hù)劑，可降低早產(chǎn)兒腦癱的風(fēng)險(xiǎn)及嚴(yán)重程度。越小孕周的早產(chǎn)患者，硫酸鎂的中樞神經(jīng)系統(tǒng)保護(hù)作用越顯著。對(duì)有緊急早期早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)者，無(wú)論是否存在明確產(chǎn)科用藥指征（例如子癇前期），均推薦給予硫酸鎂治療。加拿大、澳大利亞及美國(guó)的婦產(chǎn)科專業(yè)學(xué)會(huì)分別制訂了產(chǎn)前硫酸鎂應(yīng)用指南，指出低劑量硫酸鎂應(yīng)用對(duì)早期早產(chǎn)兒的腦保護(hù)作用，預(yù)計(jì)短期分娩妊娠婦女可產(chǎn)前應(yīng)用硫酸鎂，推薦使用的妊娠周數(shù)并未統(tǒng)一（加拿大推薦妊娠周數(shù)≤32周、澳大利亞推薦≤30周）。

一些相反的臨床研究顯示，硫酸鎂在治療早產(chǎn)方面不比其他宮縮抑制劑有明顯優(yōu)勢(shì)，認(rèn)為無(wú)廣泛的臨床證據(jù)支持硫酸鎂對(duì)早產(chǎn)兒的腦保護(hù)作用，且高劑量的硫酸鎂透過(guò)胎盤可對(duì)胎兒造成神經(jīng)系統(tǒng)損害及代謝紊亂，應(yīng)用尚需謹(jǐn)慎。

需要注意的是，硫酸鎂與其他宮縮抑制劑聯(lián)合用藥用于胎兒神經(jīng)保護(hù)作用時(shí)，母體并發(fā)癥明顯增加。硫酸鎂與β2-腎上腺素受體激動(dòng)劑或鈣通道阻滯劑同時(shí)施用時(shí)，母體副反應(yīng)增加。鈣通道阻滯劑和硫酸鎂聯(lián)合使用的數(shù)據(jù)很少，然而病例報(bào)告表明癥狀性低鈣血癥，低血壓和心臟抑制的風(fēng)險(xiǎn)增加。因此，推薦聯(lián)合應(yīng)用吲哚美辛進(jìn)行分娩抑制。

6.1 有效性

沒(méi)有足夠的數(shù)據(jù)來(lái)支持使用一氧化氮治療自發(fā)性早產(chǎn)。由于硝酸甘油母體藥物不良反應(yīng)（低血壓，甚至休克）發(fā)生率顯著升高，（RR 1.40，95%CI 1.06～1.86）。與安慰劑組或空白對(duì)照組相比，硝酸甘油抑制48 h內(nèi)的急性早產(chǎn)和減少與先天性異常無(wú)關(guān)的新生兒死亡差異沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

6.2 胎兒影響

雖然母親低血壓可能會(huì)損害子宮和胎盤血流，但是當(dāng)這些藥物用于抑制早產(chǎn)時(shí)，尚未報(bào)告不良的新生兒影響。

孕酮是一種由黃體最初產(chǎn)生的類固醇激素，雖非宮縮抑制劑，但對(duì)早期妊娠維持至關(guān)重要。

7.1 有效性

由于自發(fā)性早產(chǎn)病因及發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，因此，補(bǔ)充孕酮這樣的單一干預(yù)并不能使所有處于危險(xiǎn)中的婦女受益。ACOG（2012年）指南推薦使用陰道孕酮降低具有自發(fā)性早產(chǎn)病史的單胎妊娠女性復(fù)發(fā)性早產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)，治療可始于16～24周，不需要考慮宮頸長(zhǎng)度。也可以用來(lái)預(yù)防在妊娠24周前宮頸＜20 mm的單胎妊娠女性的自發(fā)性早產(chǎn)。不建議作為多胎妊娠的干預(yù)措施。

7.2 安全性

妊娠期應(yīng)用陰道孕激素的安全性得到了廣泛的流行病學(xué)研究和臨床試驗(yàn)的支持。OPPTIMUM研究表明，孕激素補(bǔ)充治療早產(chǎn)不會(huì)增加后代在兩歲內(nèi)發(fā)生任何重大并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。

宮內(nèi)孕激素暴露是否與尿道下裂，先天性心臟病，唇裂、唇腭裂存在關(guān)聯(lián)，目前尚不明確。鑒于用于抑制早產(chǎn)的孕激素治療開(kāi)始于妊娠16周之后，理論上并不增加致畸風(fēng)險(xiǎn)。

7.3 治療起始時(shí)間

對(duì)于具有早產(chǎn)史的女性，在妊娠中期（16～20周）開(kāi)始補(bǔ)充孕激素，至妊娠36周。對(duì)宮頸縮短的女性，在診斷確立時(shí)即開(kāi)始補(bǔ)充孕激素，至妊娠36周。

β2-腎上腺素受體激動(dòng)劑對(duì)于胎兒相對(duì)安全，但可能引起潛在的嚴(yán)重母體副反應(yīng)。而前列腺素合成酶抑制劑對(duì)胎兒和新生兒有潛在的嚴(yán)重副反應(yīng)，但母親不良反應(yīng)輕微。阿托西班和硝苯地平功效相似，阿托西班在母胎兩方面均比硝苯地平更安全，但價(jià)格昂貴。硫酸鎂對(duì)早期早產(chǎn)兒的神經(jīng)保護(hù)作用已經(jīng)得到肯定，但是長(zhǎng)期大量硫酸鎂宮內(nèi)暴露，可能導(dǎo)致胎兒及新生兒骨質(zhì)減少和骨折，所以，不推薦用于抑制宮縮的維持治療。一氧化氮供體做為宮縮抑制藥物，作用受到質(zhì)疑。陰道孕酮可以用于預(yù)防具有自發(fā)性早產(chǎn)病史的單胎妊娠女性復(fù)發(fā)性早產(chǎn)及宮頸縮短的單胎妊娠女性的自發(fā)性早產(chǎn)。

參考文獻(xiàn) 略

聲明：

文章系本平臺(tái)轉(zhuǎn)載發(fā)布，若有侵權(quán)請(qǐng)聯(lián)系刪除！