作者丨美麗人生

來源丨醫(yī)學(xué)界消化肝病頻道

從20世紀(jì)80年代至今，以奧美拉唑?yàn)榇淼摹袄颉眰冊(cè)缫焉钊肴诵摹Ｏ涣紒硪黄?，反酸燒心來一片，胃痛胃脹來一片……質(zhì)子泵抑制劑（PPI）儼然成了家中常有，外出必備的良藥，也是消化科大夫的看病神器。

與此同時(shí)，PPI與時(shí)俱進(jìn)，一代一代繁衍生息，解決了越來越多患者的不適。然而，物極必反，作為一種安全、有效的抑酸劑，PPI在被廣泛應(yīng)用的同時(shí)出現(xiàn)了過度應(yīng)用的趨勢(shì)，據(jù)統(tǒng)計(jì)，在PPI的使用者中約有25%-70%無明確用藥指征。過度應(yīng)用暴露出了長期應(yīng)用PPI 的種種弊端，如：艱難梭菌感染、骨折、肺炎、心梗、維生素缺乏，甚至胃癌！

由于PPI可以導(dǎo)致血清胃泌素水平顯著增高，且胃泌素具有潛在的促生長作用，所以多年來，消化界對(duì)于PPI是否能夠增加胃癌風(fēng)險(xiǎn)一直存在爭議。2013年，來自首爾國立大學(xué)醫(yī)院的 Sang Min教授團(tuán)隊(duì)在WJG上發(fā)表了該領(lǐng)域第一篇meta 分析，該分析納入了11項(xiàng)觀察性研究，包含了94558位患者。

分析表明PPI等抑酸劑可能會(huì)增加胃癌的風(fēng)險(xiǎn)。此后，APT、CGH等雜志相繼發(fā)表多篇系統(tǒng)綜述、meta分析及臨床研究，結(jié)果均表明長期應(yīng)用PPI可以造成腸嗜鉻樣細(xì)胞增生及類癌形成，但是關(guān)于PPI是否導(dǎo)致胃癌均未給出明確證據(jù)。

近期發(fā)表在GUT上的一篇文章打破了這一局面，并引發(fā)熱議。該研究是由香港大學(xué)梁偉強(qiáng)教授團(tuán)隊(duì)進(jìn)行的一項(xiàng)以人群為基礎(chǔ)的研究，回顧了2003-2012年香港全港性健康數(shù)據(jù)庫。為了排除幽門螺桿菌（HP）的干擾作用，該研究納入的患者在長期服用PPI之前均接受了含克拉霉素三聯(lián)殺菌方案并殺菌成功。

為了排除早期胃癌內(nèi)鏡漏診的干擾，該研究將納入后12個(gè)月內(nèi)診斷的胃癌及納入時(shí)存在潰瘍性病變的患者均排除在外。研究應(yīng)用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型（Cox proportional hazards model）對(duì)胃癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估，并用傾向性指數(shù)（propensity score）對(duì)其進(jìn)行校正。

經(jīng)過長達(dá)7.6年（中位時(shí)間）的隨訪，納入的63397名患者中有153人患胃癌，數(shù)據(jù)分析結(jié)果顯示長期使用PPI可增加胃癌的風(fēng)險(xiǎn)（HR 2.44, 95%CI 1.42-4.20），且胃癌的風(fēng)險(xiǎn)隨PPI的應(yīng)用時(shí)間及劑量的增加而分別增加。研究表明即使根除HP后，仍有部分患者會(huì)發(fā)生胃癌，而這一現(xiàn)象歸咎于長期服用PPI可繼續(xù)加重HP導(dǎo)致的胃炎。

文章一經(jīng)發(fā)表，便引來學(xué)術(shù)界的激烈討論，2月余已刊登5篇letter。首先站出來的是來自挪威的Helge Lyder Waldum和Reidar Fossmark教授，兩位教授表示支持該研究的結(jié)果并認(rèn)為長期服用PPI造成胃內(nèi)低酸環(huán)境，在負(fù)反饋機(jī)制的作用下胃泌素升高，繼而胃泌素作用于胃粘膜的腸嗜鉻樣細(xì)胞上的胃泌素受體（CCK-2受體），并刺激該細(xì)胞增生，從而形成神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤甚至是胃癌，這一過程在小鼠身上已經(jīng)得到了很好證實(shí)。

隨后相繼有研究者對(duì)該研究提出質(zhì)疑，包括長期服用PPI造成的維生素B12缺乏可能作為一種混雜因素而影響實(shí)驗(yàn)結(jié)果，以及作為一項(xiàng)回顧性研究，患者被納入時(shí)其胃粘膜病變程度等基線不一致、判斷患者殺菌是否成功的方法不嚴(yán)謹(jǐn)?shù)鹊取?/span>

面對(duì)PPI多年來如此好的療效以及目前其增加胃癌風(fēng)險(xiǎn)的質(zhì)疑，作為消化科的大夫，甚至是所有大夫，該如何抉擇呢？要端平這碗水，就要緊跟指南走，防止藥物的過度使用。

消化性潰瘍的治療及預(yù)防、非靜脈曲張性上消化道出血、胃食管反流病（GERD）的治療仍然首選PPI，且對(duì)于單劑量PPI無效的GERD可改用雙倍劑量，即使是對(duì)于非糜爛性胃食管反流?。∟ERD），PPI也作為首選藥物被推薦（按需治療），根除HP指南推薦鉍劑 PPIs 2種抗菌藥物的方案。

對(duì)于慢性胃炎患者，若HP陽性，則應(yīng)首先根除HP；若有胃粘膜糜爛等，則根據(jù)病情輕重選擇使用H2RA或PPI。對(duì)于功能性消化不良者首選使用標(biāo)準(zhǔn)劑量PPI治療4-8周，效果不理想時(shí)可考慮更換藥物，長期及大劑量應(yīng)用PPI并不能增加療效。

此外，急性胰腺炎亦推薦使用PPI。在服用抗血小板藥物的患者中，高危者（≧2個(gè)危險(xiǎn)因素：1.年齡≧65歲2.使用糖皮質(zhì)激素3.消化不良或GERD）可考慮抗血小板治療的同時(shí)聯(lián)合應(yīng)用無藥物相互作用的PPI6個(gè)月，此后換用H2RA或間斷使用PPI。在這里應(yīng)特別注意PPI與氯吡格雷的同時(shí)應(yīng)用，盡量不選用爭議較大的奧美拉唑、埃索美拉唑等。

在使用糖皮質(zhì)激素的患者中，給藥劑量大于 0.5 mg/(kg.d)（潑尼松）的人群及糖皮質(zhì)激素聯(lián)合NSAIDs者應(yīng)給予 PPI預(yù)防胃黏膜損傷，而長期服用維持劑量者應(yīng)密切關(guān)注消化道出血情況，必要時(shí)可應(yīng)用PPI。而在應(yīng)用化療藥物的患者中，PPI并不作為常規(guī)藥物，要根據(jù)患者嘔吐的程度決定是否應(yīng)用。

非處方PPI由于使用時(shí)間較短、劑量較小，其相對(duì)于處方PPI更加安全。今年，由8名消化科醫(yī)師和1名全科醫(yī)師組成的國際專家小組使用改進(jìn)的Delphi程序，就非處方PPI使用的安全性和獲益問題達(dá)成18條共識(shí)。

“PPI時(shí)代”已經(jīng)到來，作為臨床醫(yī)生，合理應(yīng)用是關(guān)鍵；作為患者，按需服用十分安全！

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此外，參考： 消化性潰瘍?cè)\斷與治療規(guī)范 (2016 年, 西安)、第四次全國幽門螺桿菌感染處理共識(shí)報(bào)告、2014 年中國胃食管反流病專家共識(shí)意見、 急性非靜脈曲張性上消化道出血診治指南 (2015 年, 南昌)、中國慢性胃炎共識(shí)意見 (2012 年, 上海)、中國功能性消化不良專家共識(shí)意見 (2015 年, 上海)、急性胰腺炎診治指南 (2014 版)、應(yīng)激性潰瘍防治專家建議 (2015 版)、抗栓治療消化道損傷防治中國專家建議 (2016·北京)、抗血小板藥物消化道損傷的預(yù)防和治療中國專家共識(shí) (2012 更新版)、非甾體消炎藥相關(guān)消化道潰瘍與潰瘍并發(fā)癥的預(yù)防與治療規(guī)范建議、腫瘤治療相關(guān)嘔吐防治指南（2014 版）。