2018年臨床腫瘤進展 - 上

遐想vs瞎想 2018-02-18

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2018年1月30日，JCO發(fā)表美國腫瘤學會（ASCO）2018年臨床腫瘤進展的年度報告，（第13版），2017-18年ASCO主席Bruce E. Johnson開篇總結過去一年腫瘤進展的關鍵詞是：

Adoptive Cell Immunotherapy, 過繼性細胞免疫治療。

第一部分：摘要

2017年全美大約170萬人新診斷為癌癥，如今大約5%的美國人是癌癥幸存者，人數(shù)超過1500萬人，這一數(shù)字還在逐年增加，預計2040年達到2600萬人，73%為65歲以上老年人。

與此同時，癌癥死亡率逐年下降，歸功于預防/早期診斷和治療方法的提高。在過去的一年里（2016年11月-2017年10月），FDA批準了31個新的治療手段，用于16種不同的癌癥。

其中最引人注目的是：CAR-T為代表的過繼性免疫治療以及Pembrolizumab為代表的依據(jù)共同遺傳學改變而非傳統(tǒng)腫瘤部位的精準醫(yī)學（tumor-agnostic indication）。

Larotrectinib（一種很有希望的靶向治療，在TRK基因融合的不同腫瘤中觀察到良好療效），TAPUR研究（targetagent and profiling utilization registry），患者為中心的診療（patient-centeredcare）以及政府對創(chuàng)新的支持同為年度熱詞。

第二部分：年度詞——過繼性免疫治療

過繼性免疫治療是將患者自體免疫細胞在體外處理，加入特異性抗原且細胞因子刺激擴增，選出高度特異性的具有腫瘤殺傷能力的免疫細胞，回輸患者產(chǎn)生的一種被動免疫治療。過繼免疫經(jīng)歷了幾代的發(fā)展，從最早的淋巴因子激活的殺傷細胞（LAK），細胞因子誘導的殺傷細胞（CIK），腫瘤浸潤性淋巴細胞（TIL），抗原特異性細胞毒T細胞（CTL）以及嵌合抗原受體T細胞（CAR-T）。

CAR-T為過繼性免疫治療長了臉，無論在2017年ASH或者ASCO上，CAR-T都是明星。

2017年8月，FDA批準的第一個CAR-T治療是諾華的Tisagenlecleucel，靶向CD19的CAR-T細胞治療，用于晚期急性B-淋巴細胞白血病，研究針對難治復發(fā)性晚期B-ALL兒童患者，82%（52/63例）患者在治療3個月內獲得治療反應，75%患者6個月不復發(fā)。隨后，FDA又批準了Kite/Gilead的Yescarta（又是CAR-T）用于晚期彌漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）的治療，92例患者中82%對治療有反應，其中54%獲得完全緩解，中位隨訪8.7個月時39%的患者仍然為CR。

除了CD19-CAR-T應用在B-ALL和DLBCL的治療中，BCMA-CAR-T在多發(fā)性骨髓瘤（MM）中也獲得陽性結果，包括中國黑馬南京傳奇的BCMA-CAR-T，35例MM患者中33例（94%）獲得治療反應，包括14例患者獲得完全緩解。作為Echo，Bluebird和Celgene合作的bb2121（BCMA-CAR-T）在MM治療中也獲得陽性結果。

這樣看起來，CD19/BCMA CAR-T治療B系惡性腫瘤是成立的，但幾個問題值得關注：1）安全性：細胞因子風暴和腦神經(jīng)毒性，以及B-細胞發(fā)育不全；2）極其高昂的價格：已批準的兩個CAR-T，高達200-300萬人民幣一次的治療費用（美國）絕對荒謬；3）如何跳出B系腫瘤，應用到實體腫瘤中，顯然是個更大的問題。

個人觀點，中國在CAR-T領域發(fā)展極其快速，目前臨床注冊的研究數(shù)量已經(jīng)超過美國，2017年相比2015年，2年多的時間里研究數(shù)量增加了10倍（12個到121個）。然而，美國的CAR-T研究更多的關注新技術（比如使用異基因，安全性，擴大適應癥等），并且通常由企業(yè)贊助進行。但中國的CAR-T多由機構/醫(yī)院發(fā)起，多為重復性研究。從個人角度來說，中美CAR-T的競爭不存在誰好誰壞，創(chuàng)新的根本目的是解決問題，而問題不僅包括更先進的治療，也包括如何處理好費用的問題，各自發(fā)揮優(yōu)勢才是最為正確的姿勢。

謹慎的樂觀，并擁抱泡沫。

第三部分：癌癥的預防

預防癌癥是最具性價比的抗癌方案。有估計50%的癌癥和相關死亡是可以預防的，比如戒煙戒酒，減肥和運動等。

低收入國家常見癌癥如肝癌，胃癌和宮頸癌，是可以通過疫苗和篩查大幅度預防的；而發(fā)達國家常見的如肺癌和結直腸癌，是可以通過增加運動，戒煙戒酒戒過度加工食物大幅降低的。

最近幾年，HPV疫苗預防宮頸和口腔癌，飲酒致癌，電子煙刺激吸煙，室內暴曬導致黑色素瘤，均有明顯的循證醫(yī)學數(shù)據(jù)。

預防癌癥，從今天做起，從我做起。健康飲食+少喝酒+適量運動+接種疫苗+避免暴曬+健康飲食，不吸煙！

第四部分：癌癥治療進展

世界范圍內，2017年大約1400萬人診斷為癌癥，900萬人因癌癥死亡，平均每天因癌癥死亡22,000人。隨著人口老年化和人口基數(shù)的增加，這一數(shù)據(jù)預計2030年可達到2100萬（診斷）和1300萬人（死亡）。

癌癥不可怕，請關注癌癥的預防，早期診斷和治療。

基于腫瘤基因類型，而非傳統(tǒng)腫瘤部位進行治療

一直以來，臨床是按照腫瘤的發(fā)病部位來決定治療方案。直到2017年5月，FDA批準Pembrolizumab用于具有同樣基因學異常（mismatchrepair, MMR and high microsatellite instability, MSI-H, 錯配修復和微衛(wèi)星不穩(wěn)定）的晚期實體腫瘤，至此腫瘤治療不再區(qū)分發(fā)病部位，而是按照同一個異常進行給藥。

FDA的批準基于149例晚期實體腫瘤（MSI-H or MMR）患者的臨床研究，其中90例為結直腸癌。Pembrolizumab治療后40%患者出現(xiàn)腫瘤縮小，其中78%患者的治療反應持續(xù)超過6個月。其理論基礎是含有MSI-H和MMR患者的細胞往往存在DNA修復無能，從而導致大量體細胞突變以至腫瘤蛋白的產(chǎn)生（邏輯是：突變多-腫瘤特異性蛋白多-免疫治療的機會大），使這一類型的腫瘤更具有免疫相關性（參考黑色素瘤的成功案例）。

除了PD-1抑制劑以外，特別值得關注的是拜耳公司的Larotrectinib，它可以靶向一種少見的基因異常，原肌球蛋白受體激酶（tropomyosin receptor kinase,TRK）基因融合。TRK異常見于0.5%-1%的一般腫瘤中，但一些罕見疾病如唾液腺腫瘤，兒童乳腺癌和嬰兒纖維肉瘤中TRK的發(fā)生率甚至達到90%以上。在一項Larotrectinib臨床研究中，入組50例成人和兒童患者，包含17種不同的腫瘤類型，接受Larotrectinib治療的反應率盡高達80%，79%患者在治療12個月仍然保持治療反應。另一項12例兒童患者中，治療反應達到92%，且反應是持久的。不良反應包括乏力和輕度頭暈，這與TRK蛋白本身控制平衡作用有關。

個人觀點，Larotrectinib也許很快會得到FDA批準，作為歷史上第一個完全按照基因異常開發(fā)藥物的典范。想到Dr Tannock說的，這些靶點需要滿足：1）它存在于某一類型腫瘤的絕大部分細胞中，它可以直接導致腫瘤的進展，盡管可能存在亞克??；2）它的存在促進腫瘤內異質性的發(fā)生以及基因組的不穩(wěn)定。而需要找到這些靶點非常非常的困難。

因此，在籃子研究廣獲詬病的今天，找到這些合適的靶點更多的是靠運氣了。

晚期肺癌治療進展

肺癌是最常見腫瘤，也是癌癥死亡人數(shù)最多的瘤種之一。在過去的20年里，肺癌治療獲得一些進步，這得益于對疾病的深入理解和不斷出現(xiàn)的靶向和免疫治療。

2017年，晚期非小細胞肺癌（NSCLC）的治療進展包括2個方面：Alectinib和Pembrolizumab。

Alectinib：約7%NSCLC發(fā)生ALK重排，ALK蛋白促進疾病的發(fā)展。Crizotinib是第一個被FDA在2011年批準的ALK抑制劑，隨后出現(xiàn)了更多的ALK抑制劑。2017年，羅氏公司的Alectinib在一項頭對頭對比Crizotinib治療一線ALK+NSCLC的三期研究中完勝，中位隨訪18個月，41%患者出現(xiàn)疾病進展或死亡（Alectinib），明顯低于Crizotinib的68%，另外Alectinib展現(xiàn)了控制肺癌腦轉移的能力，12% vs. 45%。

這一結果迅速被NCCN指南采納，Alectinib超越Crizotinib和Ceritinib，作為ALK陽性患者的優(yōu)選方案（Preferred）：

Pembrolizumab：默克公司的Pembrolizumab和施貴寶的Opdivo一樣，都是明星藥物。2017年，FDA給予加速批準Pembrolizumab聯(lián)合化療（卡鉑+培美曲塞，CP方案）治療初發(fā)轉移性NSCLC，批準的依據(jù)來源于早期臨床研究，增加Pembrolizumab可以使患者疾病惡化程度降低一半（中位13個月vs. 9個月），但隨之而來的是嚴重的治療相關不良事件，聯(lián)合組達41%，高于化療組的28%。目前正在進行臨床三期研究（NCT02578680）。