路易體癡呆(DLB)是以波動性認知障礙、反復(fù)發(fā)作的視幻覺和自發(fā)的帕金森綜合征為主的智能減退綜合征，占癡呆病因的10%～20%，僅次于阿爾茨海默病(AD)居第2位。通常50～80歲發(fā)病，男性較多見，病程一般3～6年。和AD相比，DLB患者生活質(zhì)量下降更明顯，照料負擔更重^[1]，總體花費更高，加上對神經(jīng)安定藥高度敏感，需要早期確診，合理治療。本文擬通過總結(jié)DLB研究進展，并比較其與AD和帕金森病癡呆(PDD)的不同，以提高對該病的早期識別能力。

一、病因病理研究

病因不清，目前多支持α-突觸核蛋白異常沉積學說。該病病理標志為路易小體。為研究方便，目前DLB的病理分類有兩種方法：(1)按照分布形式分：腦干型、過渡型、彌散型；(2)按有無合并AD病理分：普通型和純粹型。目前國內(nèi)有尸檢病理學支持確診的DLB患者中均發(fā)現(xiàn)神經(jīng)元胞質(zhì)內(nèi)的Lewy包涵體^[2,3]，尚延昌等^[3]報道的診斷為：彌散型和普通型。

二、臨床表現(xiàn)

近年來對DLB前驅(qū)期癥狀(pro-DLB)和輕度認知功能障礙期(MCI-DLB)的研究越來越多?？靹友鬯咝袨檎系K、視幻覺、抑郁、譫妄、帕金森綜合征樣表現(xiàn)、嗅覺減退、視空間能力下降、便秘、體位性低血壓等均可為DLB的前驅(qū)癥狀。

(一)認知功能障礙

1．總體認知功能下降：

常見于DLB普通型，在疾病早期出現(xiàn)，主要為注意力、執(zhí)行能力、視空間功能障礙，與AD患者以記憶障礙為主不同。(1)記憶：DLB早期可無記憶障礙或僅有記憶提取障礙，AD主要為記憶識記和存貯障礙。DLB損害額葉-紋狀體系統(tǒng)，主要影響工作記憶，AD損害間腦-顳葉內(nèi)側(cè)系統(tǒng)，主要影響長時記憶。(2)執(zhí)行功能：DLB患者的執(zhí)行功能下降較AD更突出，Wisconsin卡片分類測驗和連線測驗成績更差，脫抑制癥狀、淡漠也較AD重，內(nèi)省力差。(3)視空間技能：DLB早期的視空間技能損害比AD嚴重，積木測驗、畫鐘測驗和描圖測驗成績差。手指姿勢模仿任務(wù)成績更差，處理較復(fù)雜的視覺任務(wù)較AD明顯下降，運動得分較AD低。對其機制的研究發(fā)現(xiàn)DLB的視覺空間技能損害不僅累及初級視皮層，還損害視覺高級處理腦區(qū)包括腹側(cè)和背側(cè)通路，后者更常見。(4)注意：有研究提出盡管DLB和AD均可表現(xiàn)為注意-執(zhí)行能力的下降，但可能存在不同的病理生理學基礎(chǔ)。較復(fù)雜的需要意識控制、視覺搜素、定勢轉(zhuǎn)移的測驗中DLB患者較AD明顯下降。(5)語言：早期語言能力DLB與AD相比下降不明顯，隨疾病進展，DLB患者對癥命名成績更差。(6)其他：MCI-DLB患者駕駛能力成績較MCI-AD更差。對心智的研究發(fā)現(xiàn)DLB的損害范圍和AD不同^[4]。有些研究提出量表組合能提高DLB和AD鑒別能力：如AD-DLB區(qū)分量表、Hopkins詞語學習測驗和簡明嗅覺測試(BSIT)組合量表。

2．波動性認知障礙：

是臨床診斷的重要依據(jù)。在DLB早期出現(xiàn)且逐漸進展。表現(xiàn)為：無任何先兆，患者突然出現(xiàn)注意力、警覺力下降，如注意力不集中、嗜睡、斷續(xù)語言、凝視空中或茫然，可持續(xù)數(shù)分鐘到數(shù)天，異常與正常交替出現(xiàn)，與AD的'日落癥候群'不同。Delli等^[5]發(fā)現(xiàn)，DLB患者損害了雙側(cè)丘腦向前額葉和頂枕葉皮層的投射，AD患者損害的是雙側(cè)丘腦向顳葉的投射；DLB患者丘腦的總膽堿/總肌酸(tCho/tCr)升高，乙酰天冬氨酸/總膽堿(NAA/tCr)降低，提出上述丘腦微結(jié)構(gòu)的改變和膽堿能的失衡可能是波動性認知障礙的原因。臨床波動量表能有效地評價波動性癥狀并有效鑒別癡呆。梅歐波動綜合量表對DLB的陽性預(yù)測率達83%。

(二)精神癥狀

1．反復(fù)發(fā)作的視幻覺：

最常見的核心癥狀，出現(xiàn)率80%左右。多在疾病早期出現(xiàn)，隨疾病進展并不消退。形式完整，內(nèi)容具體，可反復(fù)發(fā)生，對象多為患者熟悉的人、動物、機器等，鮮明生動，患者可繪聲繪色地描述；AD患者視幻覺通常短暫，常因遺忘、虛構(gòu)使幻覺描述含糊不清。目前研究多認為視幻覺和丘腦-皮層網(wǎng)絡(luò)異?；顒佑嘘P(guān)^[6]。近期有研究發(fā)現(xiàn)右側(cè)丘腦向頂-枕的投射在DLB患者更明顯，認為丘腦對高級視皮層和低級視皮層投射的聯(lián)系改變是視幻覺的原因^[7]。Firbank等^[8]發(fā)現(xiàn)頂上小葉、楔前葉結(jié)構(gòu)改變和視幻覺的發(fā)生及嚴重程度相關(guān)。

2．妄想：

56%的DLB患者以妄想為首發(fā)癥狀，較AD、PDD更常見。多表現(xiàn)為系統(tǒng)性妄想，如偏執(zhí)、卡普格拉綜合征等。身份識別障礙綜合征在DLB患者中高達40%，在AD中為10%。

3．抑郁：

較常見，患病率高于AD，近期的研究發(fā)現(xiàn)DLB的抑郁和前額葉及顳葉皮層變薄相關(guān)。

4．譫妄：

發(fā)生率比AD及帕金森病(PD)均高，多有固定的、復(fù)雜、稀奇古怪的內(nèi)容。

DLB的精神癥狀和多種神經(jīng)遞質(zhì)有關(guān)，對神經(jīng)安定藥高度敏感，30%～50%患者應(yīng)用后可突然出現(xiàn)認知損害、急性精神錯亂、錐體外系癥狀加重等，甚至引起嚴重的神經(jīng)阻滯劑惡性綜合征，使病死率增加2～3倍，原因可能和阻滯了中腦-邊緣系統(tǒng)通路和椎體外系及丘腦的多巴胺受體有關(guān)。

(三)自發(fā)的帕金森綜合征

多見于單純型。發(fā)生率75%～80%。常表現(xiàn)為手足和面部運動遲緩、肌張力增高、面具臉，靜止性震顫少見。多雙側(cè)同時起病，對左旋多巴治療反應(yīng)差于PD。病理學發(fā)現(xiàn)DLB患者存在黑質(zhì)-紋狀體異常，尤其是紋狀體多巴胺轉(zhuǎn)運體下降。PET研究發(fā)現(xiàn)運動癥狀和殼核多巴胺轉(zhuǎn)運體下降有關(guān)。

(四)快動眼睡眠行為障礙(RBD)

以快速動眼睡眠期睡眠中肌肉松弛間斷缺失為特點，表現(xiàn)為與夢境相關(guān)的軀體活動增多，可有暴力或傷害性行為，腦電圖無癲癇樣放電。

(五)自主神經(jīng)功能異常

在DLB中很常見，較PD更突出。便秘最常見。直立性低血壓是最嚴重的癥狀，見于15%的患者。出汗減少、對熱不耐受、尿失禁、性功能減退等常見。頸動脈高敏感性較AD和健康老年人多見，心臟交感神經(jīng)功能下降。

三、輔助檢查

1．實驗室檢查：

迄今為止，尚無遺傳學或生化標志物作為DLB診斷依據(jù)。

2．結(jié)構(gòu)影像學：

DLB較AD患者顳葉相對保留，有助于鑒別。

3．功能影像學：

¹²³I-FP-CIT-單光子發(fā)射計算機斷層成像(SPECT)標記多巴胺轉(zhuǎn)運體的研究發(fā)現(xiàn)DLB患者尾狀核攝取減低，殼核更低，與AD鑒別的敏感性達78%，特異性達90%。¹⁸F-FDG-PET檢查發(fā)現(xiàn)DLB患者枕區(qū)低灌注較AD更顯著，甚至可出現(xiàn)典型的'扣帶回島征' ，與AD鑒別的敏感性為77%，特異性80%。¹¹C-PIB-PET發(fā)現(xiàn)淀粉樣蛋白沉積在DLB較PDD嚴重。非典型AD的后皮質(zhì)萎縮亞型也可表現(xiàn)為后頭部低灌注，需仔細鑒別視覺障礙特點，有時需行¹¹C-PIB-PET檢查。SPECT和PET均是鑒別DLB和AD的有效檢查。在精確性方面，SPECT優(yōu)于PET。DLB國際共識標準和歐洲神經(jīng)學會聯(lián)盟(EFNS)指南均推薦用標記多巴胺特異性配體SPECT鑒別DLB和AD。

4．腦電圖：

可見背景波幅降低，顳區(qū)α波減少，陣發(fā)性慢波，特別是額區(qū)陣發(fā)性慢波是一種有鑒別價值的特征。

5．心肌核素掃描MIGB成像：

DLB患者攝取率下降，且和心臟交感神經(jīng)殘留的神經(jīng)軸突有關(guān)^[9]。有研究發(fā)現(xiàn)心率變異率和MIGB成像異常有關(guān)，并提出心電圖是一項有意義的非侵害性檢查手段^[10]。

四、診斷和鑒別診斷

DLB確診依賴尸檢。1996年DLB國際工作小組公布了DLB的臨床診斷標準^[11]，1999年第二屆國際工作會議宣布將快速眼動期睡眠行為障礙和抑郁納入支持特征^[12]。較新的國際診斷標準是2005年Mckeith等^[13]在國際會議上達成的共識。該標準在臨床和病理診斷上延續(xù)了96年和99年的標準，在支持性證據(jù)上做了大量補充。有一項小樣本的研究將按上述標準進行臨床診斷的病例進行尸檢，顯示該標準的敏感度為75%，特異度為79%，因此，臨床診斷的準確性還不是很高。最近有研究提出路易體復(fù)合風險評分(LBCRS)可提高敏感性^[14]。

鑒別診斷是提高診斷敏感性的主要方面，最主要是和AD和PDD鑒別。

1．DLB和AD鑒別：

2011年美國國立老化研究所阿爾茨海默病協(xié)會(NIA-AA)^[15]和2014年國際工作組織(IWG2)^[16]發(fā)布的關(guān)于AD診斷標準雖略有差異，但均提出臨床＋病理的診斷框架，概括了AD的主要特點。如典型AD以顯著的情景記憶損害為主，非典型AD的幾種亞型也分別具有獨特的損害表現(xiàn)，這些特點與以注意力、執(zhí)行功能和視空間功能障礙為主的DLB不同，病理特征中除了尸檢病理的不同，在體標志物也可鑒別，如DLB患者¹²³I-FP-CIT-SPECT陽性，AD患者 ¹¹C-PIB-PET陽性等。

2．DLB和PDD：

二者在臨床、神經(jīng)心理檢查、非運動癥狀、神經(jīng)影像等均相似，難以區(qū)分。通常采用1年原則(帕金森綜合征1年內(nèi)出現(xiàn)癡呆為DLB，1年后為PDD)，最新的2015年國際運動障礙協(xié)會(MDS)-PD診斷標準^[17]提出癡呆不是PD的排除標準(不管兩者出現(xiàn)的時間順序)，并進一步指出：對按照上述2005年Mckeith標準診斷為DLB的患者可定義為PD的路易體癡呆亞型。

值得指出的是，上述癡呆診斷中均提出了臨床前階段的概念，而且研究發(fā)現(xiàn)相互的區(qū)別在臨床前階段即有不同。

五、治療

目前尚無有效的治療方法，多主張綜合治療。DLB診治中國專家共識中強調(diào)：應(yīng)早期識別和診斷，早期綜合治療，使病程得到科學的全程管理^[18]。提高社區(qū)對該病的識別率、多靶點藥物聯(lián)合治療、納入非藥物療法，加強照料者教育等，有助于提高患者的生活質(zhì)量。

1．藥物治療：

(1)認知功能：膽堿酯酶抑制劑治療DLB療效較AD好，能有效提高患者認知并改善精神癥狀。(2)精神癥狀：目前無推薦的藥物。建議首選非藥物治療，必須用藥時，應(yīng)最低劑量短期應(yīng)用。視幻覺應(yīng)用膽堿酯酶抑制劑療效好。經(jīng)典的抗精神病藥如氟哌啶醇可導致運動障礙加重甚至引起致命的神經(jīng)阻滯劑惡性綜合征，應(yīng)避免應(yīng)用。小劑量利培酮和奧氮平能控制精神癥狀，但需謹慎應(yīng)用。氯氮平能有效控制精神癥狀且不加重運動障礙，但因可能引起致死性的粒細胞減少癥，不作為一線藥物。小劑量喹硫平能控制精神癥狀且不加重運動癥狀常在臨床應(yīng)用。對抑郁癥狀，可用選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑，劑量要小，加藥要慢，禁用三環(huán)類抗抑郁藥。近來發(fā)現(xiàn)樞復(fù)寧有助于PD的幻覺和妄想的治療，故考慮其可能也適用。新藥哌馬色林(pimavanserin)是一種選擇性血清5-羥色胺2A反向激動劑，沒有不自主運動不良反應(yīng)，是有前景的藥物。(3)運動癥狀：目前僅有幾個小樣本試驗顯示左旋多巴能有效控制患者的運動癥狀，效果不如PD明顯。多巴胺受體激動劑不良反應(yīng)較大，應(yīng)謹慎應(yīng)用。金剛烷胺、兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑、單胺氧化酶抑制劑和抗膽堿能藥物往往加重認知障礙，也不建議應(yīng)用。(4)自主神經(jīng)功能障礙：可穿彈力襪、增加水鹽攝入，避免應(yīng)用引起血壓降低的藥物等。如無效可用鹽酸米多君或氟氫可的松，注意藥物不良反應(yīng)。(5)RBD可采取非藥物治療，無效可用小劑量氯硝西泮。

2．非藥物治療：

有氧功能鍛煉、科學的膳食營養(yǎng)管理、對患者和照料者的教育及關(guān)懷等，經(jīng)顱直流電刺激治療后DLB患者的反應(yīng)時、數(shù)字警惕注意成績提高^[19]。

六、展望

DLB起病隱襲，出現(xiàn)典型臨床表現(xiàn)后往往治療欠佳，需要對前期癥狀早期識別，RBD篩查問卷(RBDSQ)、Innsbruck RBD-問卷等可早期發(fā)現(xiàn)高危患者。目前對該病無特效治療，鑒于α-突觸核蛋白是DLB發(fā)病的中心環(huán)節(jié)，針對減少其聚集及增加清除致病性寡聚體的研究很多。也有研究將泛素作為治療靶點。