寫(xiě)意君近期推送了人福醫(yī)藥集團(tuán)醫(yī)藥研究院制劑所所長(zhǎng)陳海靚博士的課件“一致性|口服固體仿制藥研發(fā)技術(shù)探討”，其中列舉了6個(gè)仿制制劑研發(fā)案例。本文發(fā)表后，謝沐風(fēng)老師對(duì)其中第6個(gè)“溶出不一致但預(yù)BE試驗(yàn)卻成功”的案例很感興趣，與陳海靚博士在線上、線下進(jìn)行了討論交流。經(jīng)授權(quán)，由寫(xiě)意君整理發(fā)布如下，供讀者參考。

謝沐風(fēng)

上海市藥檢所

談如何建立沒(méi)有過(guò)度區(qū)分的溶出度試驗(yàn)條件 —— 對(duì)“溶出不一致、但預(yù)BE試驗(yàn)卻成功”案例的解讀

陳博士的第6個(gè)案例：制劑人員竭盡全力、絞盡腦汁后也未能將仿制制劑多條溶出曲線做到與原研一致（從所附圖譜來(lái)看，pH5.0和6.8介質(zhì)一致、1.0和4.0介質(zhì)不一致），只好嘗試著開(kāi)展了預(yù)BE試驗(yàn)，結(jié)果成功！以此來(lái)說(shuō)明“溶出行為一致并非體內(nèi)生物利用度一致的必要條件”。具體內(nèi)容如下（引自陳海靚博士PPT）：

該案例一經(jīng)推出，瞬間引起業(yè)界反響，在丁香園論壇上也引發(fā)網(wǎng)友熱議，更有多位同仁來(lái)電來(lái)函告知。為探究竟，本人與陳博士取得聯(lián)系，索要來(lái)溶出度具體測(cè)定法（槳板法、50轉(zhuǎn)）和數(shù)據(jù)（篇幅有限、不再附上）后厘清如下：

一、f₂與f₁因子計(jì)算結(jié)果

4.0介質(zhì)：f₂=56.1、f₁=8.97，溶出行為一致。

1.0介質(zhì)：f₂=47.0、f₁=15.2，處于合格邊緣，與預(yù)BE試驗(yàn)AUC（119.6%和117.6%）和Cmax（132.3%）也處于邊緣、甚至超出規(guī)定范圍相符。其實(shí)，針對(duì)原研制劑30min以后達(dá)到85%的情形，《日本指導(dǎo)原則》給出的f₂限度值是42（《美國(guó)指導(dǎo)原則》沒(méi)有像日本那樣分門(mén)別類(lèi)，而是統(tǒng)一采用了50限度值；我國(guó)跟隨美國(guó)），蓋因日本學(xué)者認(rèn)為：由于生物等效性(BE)試驗(yàn)一般均是采用年輕力壯的男性作為受試者，要求較低，故溶出一致性就沒(méi)必要那么苛刻了，所以，仍可判為溶出行為一致。

二、原研制劑溶出行為的批間波動(dòng)

更為核心的是，陳博士在丁香園發(fā)帖和來(lái)信時(shí)均提到一個(gè)重要線索：共購(gòu)買(mǎi)兩批原研樣品，經(jīng)檢測(cè)發(fā)現(xiàn)在1.0介質(zhì)中溶出行為差異較大（從提供的數(shù)據(jù)來(lái)看，60min時(shí)間點(diǎn)差值都在10%以上），仿制制劑批號(hào)A與其中一批溶出行為一致，與另一批不一致。在做預(yù)BE試驗(yàn)時(shí)，由于一致的那批原研樣品用畢，故只好采用另一批了。

這一現(xiàn)象啟示我們：秉承不懷疑原研制劑質(zhì)量的出發(fā)點(diǎn)，陳博士所建立的溶出試驗(yàn)條件過(guò)度區(qū)分了。因?yàn)樵撛囼?yàn)條件區(qū)分開(kāi)原研制劑批間溶出行為差異了，這就有些偏頗和片面了，因?yàn)榛颊咴诜盟幤窌r(shí)是不會(huì)挑批號(hào)，只會(huì)關(guān)注生產(chǎn)廠家的。

本人多次撰文強(qiáng)調(diào)“知彼才能知己”。為使自我建立的溶出度試驗(yàn)條件準(zhǔn)確客觀，研究的“邏輯樹(shù)”應(yīng)是：

★ 第1步：至少購(gòu)買(mǎi)3批原研制劑樣品；

★ 第2步：測(cè)定其多條特征溶出曲線（每條曲線至少測(cè)定6個(gè)單位）；

★ 第3步：根據(jù)批內(nèi)-批間溶出數(shù)據(jù)波動(dòng)情況，確定一科學(xué)合理的溶出度試驗(yàn)法與比較原則；

★ 第4步：隨后開(kāi)始研制仿制制劑與最終的多條溶出曲線比較。

所以，當(dāng)我們發(fā)現(xiàn)原研制劑批間溶出波動(dòng)較大時(shí)，試驗(yàn)參數(shù)應(yīng)做調(diào)整：

(1) 仍采用50轉(zhuǎn)，確定原研制劑在每一f₂因子比較時(shí)間點(diǎn)的最大值~最小值（此時(shí)n應(yīng)≥18），仿制制劑的所有測(cè)定數(shù)據(jù)落入范圍內(nèi)即可；

(2) 適當(dāng)加大轉(zhuǎn)速（以5轉(zhuǎn)遞增），使原研制劑批間溶出波動(dòng)符合規(guī)定后再測(cè)定仿制制劑。

針對(duì)此案例，建議選用方法-2，如此f₂因子肯定大于50和f₁因子肯定小于15了，即兩者的溶出行為仍然是一致的、其后的預(yù)BE試驗(yàn)成功也就順理成章、水到渠成了。

再予深究，原來(lái)陳博士的誤判是因“公司當(dāng)初就沒(méi)有購(gòu)買(mǎi)至少3批原研制劑樣品的頂層設(shè)計(jì)”所致，目的是為了省錢(qián)（認(rèn)為“沒(méi)必要、多此一舉”的企業(yè)想必是少數(shù)）。本人深知：這絕非個(gè)案，乃是業(yè)內(nèi)普遍行為（除了浙江華海、南通聯(lián)亞等少數(shù)企業(yè)）。

接下來(lái)讓我們看看近鄰——印度，瞧瞧他們是如何剖析原研制劑的。本人十年前偶然接觸到印度某知名藥企申報(bào)到美國(guó)FDA的仿制藥材料，被其中亮點(diǎn)差點(diǎn)兒“驚掉下巴”：

1. 購(gòu)買(mǎi)數(shù)批原研制劑樣品，有的品種甚至在原研藥上市的第1年就開(kāi)始“囤貨”，每年買(mǎi)1批、在其專(zhuān)利期內(nèi)購(gòu)買(mǎi)至少10批，隨后對(duì)這些樣品進(jìn)行加速和長(zhǎng)期試驗(yàn)。待研發(fā)仿制藥時(shí)，剖析所有批號(hào)的溶出曲線和雜質(zhì)譜，以洞悉：

(1) 原研企業(yè)在處方工藝上的不斷完善和原研制劑批間-批內(nèi)溶出行為的波動(dòng)，從而確定一科學(xué)合理的仿制制劑研發(fā)目標(biāo)與質(zhì)量控制尺度；

(2) 通過(guò)雜質(zhì)譜的測(cè)定，了解哪些雜質(zhì)是不增加的工藝雜質(zhì)；哪些雜質(zhì)是不斷增加的、主成分降解所產(chǎn)生的雜質(zhì)，并測(cè)得增加速率。

2. 逆向工程：通過(guò)某種分析手段測(cè)得原研制劑中各輔料大約含量，為仿制制劑研發(fā)的快速推進(jìn)和溶出曲線一致性的擬合提供強(qiáng)有力技術(shù)支持，為BE試驗(yàn)的一次性成功提供科學(xué)保障。

最后，再次勸慰各家企業(yè)能將有限資金用到“刀刃”上，在這種“購(gòu)買(mǎi)原研制劑批次”的問(wèn)題上就不要再斤斤計(jì)較、不要再“小家子氣”了！

【附加題】

當(dāng)您用盡洪荒之力也無(wú)法將仿制制劑多條溶出曲線做到與原研制劑一致時(shí)，您會(huì)：

(1) 繼續(xù)努力，攻堅(jiān)克難，立志不斷提升自我制劑水平，成為一名“優(yōu)秀工匠”；

(2) 外聘“制劑高手”，要求對(duì)方采用本公司制劑大設(shè)備，制作出“至少連續(xù)3批、每批10萬(wàn)片生產(chǎn)規(guī)模的樣品”，并確?！芭鷺悠返钠倍鄺l溶出曲線均能與原研制劑一致，隨后BE實(shí)驗(yàn)一次性成功；

(3) 賭一把——上預(yù)BE試驗(yàn)（6-12例受試者），即便成本“30~50萬(wàn)元、3個(gè)月時(shí)間”也在所不辭。但向領(lǐng)導(dǎo)申請(qǐng)：本人甘愿作為受試者、以顯示獻(xiàn)身科學(xué)精神；

(4) 完全同(3)，但沒(méi)勇氣擔(dān)當(dāng)受試者。不過(guò)想到一個(gè)辦法：試驗(yàn)前到本地“燒香拜佛最靈驗(yàn)的寺廟”燒一柱高香，自費(fèi)購(gòu)買(mǎi)。

(5) 其他辦法，自己想，呵呵~~

請(qǐng)選擇！

陳海靚

人福醫(yī)藥集團(tuán)醫(yī)藥研究院制劑所所長(zhǎng)

“溶出一致，BE90%一致”？——那就當(dāng)我的案例是10%的例外吧！

1. 謝老師文章中提到，“1.0介質(zhì)：f₂=47.0、f₁=15.2，處于合格邊緣，與預(yù)BE試驗(yàn)的AUC（119.6%和117.6%）和Cmax（132.3%）也處于邊緣、甚至超出規(guī)定范圍相符?！闭?qǐng)注意：在我的案例中，與原研制劑相比，自制制劑在1.0介質(zhì)處于合格邊緣是溶出偏慢（偏低），而AUC（119.6%和117.6%）和Cmax（132.3%）處于邊緣都是偏高！另，我給謝老師提供的數(shù)據(jù)還包括pH2.0的介質(zhì)，結(jié)果是溶出更慢（f₂=42.0），更加不擬合！

2. 謝老師關(guān)于“秉承不懷疑原研制劑質(zhì)量”的出發(fā)點(diǎn)，我認(rèn)同。我已經(jīng)私下跟他解釋過(guò)了，案例中所測(cè)的兩批原研制劑是在不同時(shí)間，不同溶出儀和不同人員所測(cè)的，所以沒(méi)有可比性（因第一批原研制劑已經(jīng)用完，所以無(wú)法再同時(shí)測(cè)定兩批原研制劑的情況）。謝老師建議至少購(gòu)買(mǎi)3批原研制劑，剖析原研藥的溶出曲線和雜質(zhì)譜，這個(gè)觀點(diǎn)我也認(rèn)同。但是，回到我這個(gè)案例上：我們用同一批次的原研和自制樣品在同一條件下做了溶出比較后，然后再用相同的樣品去做 BE，其結(jié)果是：溶出pH1.0和 pH2.0介質(zhì)中就是不擬合，但BE都等效，這時(shí)候就應(yīng)該“秉承不懷疑原研制劑質(zhì)量”，沒(méi)必要去多測(cè)幾批原研制劑的溶出。

3. 這半年來(lái)關(guān)于溶出和BE的討論，爭(zhēng)論了好久（感謝同寫(xiě)意提供討論平臺(tái)），也沒(méi)爭(zhēng)出個(gè)高低。但是，爭(zhēng)論中引入?yún)^(qū)分介質(zhì)的概念，似乎可以讓謝老師永遠(yuǎn)立于不敗之地，引用丁香園某網(wǎng)友的精辟發(fā)言：

4. 以小人之心推測(cè)一下謝老師糾結(jié)我這個(gè)案例的原因：是因?yàn)橹x老師已在公眾場(chǎng)合多次表達(dá)他的觀點(diǎn)：溶出一致，BE一致的概率高達(dá)90%以上，延伸理解就是：“溶出一致，BE不一致”或者“溶出不一致，BE一致”的概率不到10%。因此，當(dāng)謝老師得知我的案例是“溶出不一致了，BE卻一致”后，想通過(guò)對(duì)溶出數(shù)據(jù)的分析以期望我的案例其實(shí)是“溶出一致的”。對(duì)此，我想跟謝老師說(shuō)，您就別太必糾結(jié)我的案例了吧，就當(dāng)我的case是您觀點(diǎn)中不足10%的其中一個(gè)吧。

5. 關(guān)于謝老師提及“雜質(zhì)軍備競(jìng)賽”、印度制藥對(duì)原研的剖析方法等，表示贊同。

活動(dòng)預(yù)告

同寫(xiě)意論壇第51期活動(dòng)“醫(yī)藥研發(fā)BD訓(xùn)練營(yíng)中級(jí)班課程估值實(shí)戰(zhàn)”將于11月5-6日在北京舉行。

詳情及報(bào)名參會(huì)請(qǐng)點(diǎn)擊 

http://tongxieyi51./

同寫(xiě)意論壇第53期活動(dòng)“2016中國(guó)制藥化學(xué)反應(yīng)及工藝高峰論壇”將于2016年12月9-10日在深圳舉行。

詳情及報(bào)名參會(huì)請(qǐng)點(diǎn)擊 

http://tongxieyi53./