白血病和淋巴瘤的新希望：依魯替尼

T米星球 2018-07-16

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菠蘿說

最近我作為顧問，參與了“腫瘤知道”平臺的搭建，它背后是一群我挺喜歡，正在創(chuàng)業(yè)的同齡人。'腫瘤知道“的理想很大：打造腫瘤界的阿爾法狗（AlphaGo）。為了配合它最新推出的新藥智能推薦引擎，我和科普小伙伴一起寫了10篇文章，分別介紹全世界賣得最好的10種抗癌靶向藥物和免疫藥物。我們會談藥物出現(xiàn)的背景，作用機理和臨床試驗結(jié)果。系列文章每周在菠蘿因子連載。

嫣然，美國芝加哥大學(xué)博士在讀，專業(yè)癌癥生物學(xué)和細胞免疫治療。

子魚，北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)博士，復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院住院醫(yī)師。

藥品名：Ibrutinib（依魯替尼）

類別：靶向藥物

靶點：Brutontyrosine kinase, BTK

公司：強生揚森

適應(yīng)癥：

1.基于FDA加速獲批的套細胞淋巴瘤二線治療。

2.之前至少接受過一種治療的慢性淋巴細胞性白血病。

3.帶有17p染色體刪除的慢性淋巴細胞性白血病。

BTK：罕見遺傳病的重要啟示

1952年，兒科醫(yī)生Bruton遇到了一個特殊的病人，一個小男孩在4年時間里，先后出現(xiàn)了19次嚴(yán)重的細菌感染，每一次都幾乎喪命。嬰幼兒在成長發(fā)育過程中，經(jīng)常遭遇環(huán)境中細菌、病毒等病原體的入侵；一般而言，孩子們充其量表現(xiàn)為發(fā)燒、感冒，簡單處理以后都能很快康復(fù)。為什么這個小男孩如此脆弱，動不動就“要死要活”？

當(dāng)時，Bruton醫(yī)生推測：這個孩子或許免疫系統(tǒng)存在先天缺陷，因此無法抵御細菌感染。后來的研究發(fā)現(xiàn)，這的確是一種罕見的免疫缺陷病，發(fā)病率大概是1/50萬。而且，這還是一種遺傳病，病人絕大多數(shù)是男孩，由母親遺傳給兒子。

1993年，距離Bruton 醫(yī)生首次報道這種疾病，已經(jīng)過去40年；科學(xué)家終于發(fā)現(xiàn)了這種疾病的病因：這些孩子體內(nèi)，一個促進B細胞生長的重要基因失去了功能，不能產(chǎn)生有用的、成熟的B細胞；而B細胞是人體抵抗細菌感染，最重要的戰(zhàn)士。為了紀(jì)念Bruton醫(yī)生，這個基因所對應(yīng)的蛋白質(zhì)，被取名為Bruton’s tyrosine kinase，簡稱BTK。

這個蛋白失效了，B細胞就不能生長、成熟；那么，如果這個蛋白，由于某種原因，產(chǎn)生的太多了，或者它的功能一直活躍，沒完沒了地促進B細胞的生長，又會怎么樣？這個很容易想到：B細胞就會瘋狂地增殖、不受控制，就可能變成了白血病、淋巴瘤等癌癥！

事實正是如此：一部分血液腫瘤，就是由于這個BTK蛋白日夜不停地工作導(dǎo)致的。當(dāng)然，這個“勞?！备傻氖菈氖?。

Ibrutinib：截止目前，最成功的BTK抑制劑

既然BTK持續(xù)活化，是導(dǎo)致很多白血病、淋巴瘤的重要原因。那么開發(fā)針對BTK的抑制劑，把這個“危險的勞?！弊钄嗔?，或許就可以治療這些癌癥。

1999年，在科學(xué)家發(fā)現(xiàn)BTK這個蛋白6年之后，藥廠就開發(fā)出了第一種BTK抑制劑，LFM-A13。此后，經(jīng)過不斷地優(yōu)化和改良，終于在數(shù)年以后，強生公司開發(fā)出了截至目前，最成功的BTK抑制劑：ibrutinib。當(dāng)然，其他的藥廠，包括中國的頂尖藥企，還在開發(fā)更新一代的BTK抑制劑。

Ibrutinib是一種口服的小分子靶向藥物，可以不可逆地結(jié)合BTK，阻斷它的功能，導(dǎo)致異常增殖的癌細胞死亡，從而使腫瘤縮小、癌癥緩解。在此后的臨床試驗中，ibrutinib不斷傳來佳音，并且陸續(xù)被批準(zhǔn)用于多種血液腫瘤。

1. 套細胞淋巴瘤：FDA加速批準(zhǔn)ibrutinib

套細胞淋巴瘤（mantle celllymphoma，ML），是一類特殊的非霍奇金淋巴瘤，僅占所有非霍奇金淋巴瘤的6%。與其他大多非霍奇金氏淋巴瘤所不同，套細胞淋巴瘤，對傳統(tǒng)非霍奇金氏淋巴瘤化療方案反應(yīng)并不理想，只有非常少數(shù)病人能達到完全緩解。

在臨床試驗中，111名之前接受過多種治療的晚期難治性套細胞淋巴癌患者入組。結(jié)果顯示，藥物客觀反應(yīng)率： 65.8%，其中包括17.1%的完全緩解，和48.6%的部分緩解，中位持續(xù)期為17.5個月。

基于此顯著效果，F(xiàn)DA加速批準(zhǔn)ibrutinib用于套細胞淋巴癌的二線治療。

2. 慢性淋巴細胞白血?。篿brutinib是高危病人的救星

慢性淋巴細胞白血病（chroniclymphocytic leukaemia, CLL），有兩種主要的分期方式：一種是根據(jù)臨床體征和血細胞計數(shù)提出的Rai 分期，另一種是Binet分類。1987年在原有Rai分期的基礎(chǔ)上，CLL進一步被分為：低危（0期，中位生存時間>150月）、中危（I期II 期，中位生存時間約90個月）和高危（III至IV期，中位生存時間約19個月）三組。

目前認(rèn)為，低危的病人可維持無癥狀至輕微癥狀生存多年，在疾病的非常早期進行激進治療并不帶來生存收益并會影響生存質(zhì)量，因此建議僅保持對疾病進展的密切觀察。如疾病進展，并且病人不攜帶p53基因突變，優(yōu)先推薦化療。如攜帶p53突變(包括17p染色體刪除異常)，在進行化療的同時，應(yīng)積極考慮結(jié)合使用靶向藥物，比如美羅華（Rituxan）。對化療及美羅華不響應(yīng)的病人，在此之前就沒有特別好的治療辦法了，急需開發(fā)新的有效藥物。

在III期臨床實驗中，391名難治性CLL病人1：1隨機分組接受Ibrutinib（195人）或已經(jīng)上市的靶向藥Ofatumumab（196人）。由下圖可見，Ofatumumab組病人中位疾病無進展生存為8.1個月，而ibrutinib截至用藥后平均觀察9.4個月時仍未達到中點（也就是超過半數(shù)的病人依然存活）。Ibrutinib組病人疾病進展或死亡的風(fēng)險比Ofatumumab組的病人低 78%（HR=0.22， P<0.001）。