許多B細(xì)胞受體(BCR)信號的拮抗劑，特別是Bruton's酪氨酸激酶(BTK)的抑制劑，在治療慢性淋巴細(xì)胞白血病(CLL)方面已顯示出臨床療效。雖然在治療上有效，但單靠抑制BTK還不足以消除疾病，只有一小部分接受BTK抑制劑(BTKi)伊布魯替尼治療的患者達(dá)到完全緩解，很少達(dá)到無法檢測到的微小殘留病(Umrd)。

先前的研究表明，長時間抑制BTK會增加對B細(xì)胞淋巴瘤2(BCL2)的依賴性，B細(xì)胞淋巴瘤2是一種在CLL中高表達(dá)的抗凋亡蛋白。

B細(xì)胞受體(BCR)信號通路的抑制劑，如Bruton's酪氨酸激酶(BTK)抑制劑，是治療慢性淋巴細(xì)胞白血病(CLL)的有效藥物。第一類共價BTK抑制劑伊布魯替尼在大多數(shù)CLL患者中產(chǎn)生持久的反應(yīng)；然而，只有少數(shù)患者觀察到完全反應(yīng)。

圖片來源：https:///10.1186/s13045-022-01386-1

近日，來自俄亥俄州立大學(xué)的研究者們在Journal of Hematology & Oncology雜志上發(fā)表了題為“Preclinical evaluation of combination nemtabrutinib and venetoclax in chronic lymphocytic leukemia”的文章，該研究進(jìn)一步驗證了BTK抑制劑與萬乃馨的聯(lián)合應(yīng)用，并證明了進(jìn)一步研究奈米他替尼與萬乃馨聯(lián)合治療慢性淋巴細(xì)胞性白血病的可行性。

B細(xì)胞淋巴瘤2(BCL2)是一種有助于CLL細(xì)胞存活的抗凋亡蛋白，也被研究為治療靶點。Bcl2抑制劑ventoclax對CLL患者有效，可以產(chǎn)生無法檢測到的微小殘留病，從而允許停止治療。聯(lián)合應(yīng)用伊布魯替尼和萬乃馨已顯示出臨床前的協(xié)同作用和臨床療效。Nemtabrutinib是BTK的新一代可逆抑制劑，在體外有效地抑制治療初治和伊布魯替尼耐藥的CLL細(xì)胞中的BCR信號。

BTK抑制劑和BCL2抑制劑的臨床療效促使我們評估了線蟲替尼和萬乃馨的新組合。體外研究表明，線蟲和文奈德之間沒有拮抗作用。在過繼轉(zhuǎn)移性CLL小鼠模型中，與伊布魯替尼和文奈托克拉克斯治療的小鼠相比，nemtabrutinib和venotclax治療的小鼠存活時間更長。

4只Eμ-TCL1供者的脾細(xì)胞經(jīng)尾靜脈注入C57BL/6NTac小鼠

圖片來源：https:///10.1186/s13045-022-01386-1

本文的數(shù)據(jù)進(jìn)一步證明了BTKis與venetoclax聯(lián)合應(yīng)用于CLL的有效性，并提示nemtabrutinib是一種合理的BTKi與venetoclax聯(lián)合應(yīng)用。研究者體內(nèi)數(shù)據(jù)特別支持奈姆布替尼聯(lián)合venetoclax作為ibrutinib聯(lián)合venetoclax的替代方案。進(jìn)一步的臨床前和臨床研究是有必要的。（生物谷 Bioon.com）

參考文獻(xiàn)

Elizabeth M. Muhowski et al. Preclinical evaluation of combination nemtabrutinib and venetoclax in chronic lymphocytic leukemia. J Hematol Oncol. 2022 Nov 15;15(1):166. doi: 10.1186/s13045-022-01386-1.