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心力衰竭（簡(jiǎn)稱心衰）是各種心臟疾病的終末階段，是21世紀(jì)心血管疾病面臨的發(fā)病高峰。心衰的病理生理研究與治療學(xué)研究共同發(fā)展，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）、血管緊張素受體拮抗劑（ARB）、β受體阻滯劑和醛固酮拮抗劑的治療，降低了心衰死亡率和再住院率。近十余年來(lái)，心衰的病理生理機(jī)制進(jìn)一步探索，新的治療方法被發(fā)現(xiàn)，為未來(lái)心衰治療展現(xiàn)了新希望。 1. 心衰神經(jīng)激素拮抗劑的臨床研究進(jìn)展 1.1 PARADIGM研究-LCZ696有望成為心衰治療的基石 2014年心衰領(lǐng)域最大的進(jìn)展是PARADIGM試驗(yàn)。該試驗(yàn)采用了新型的藥物L(fēng)CZ696由血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑纈沙坦和腦啡肽酶抑制劑前體藥物AHU377的分子基團(tuán)組成，納入8442例HFrEF患者，分別使用LCZ696 200mg bid和依那普利10mg bid進(jìn)行治療。與依那普利相比，LCZ696明顯地降低主要終點(diǎn)20％（P = 0.0000002），心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)降低20％（P = 0.00004），全因死亡風(fēng)險(xiǎn)降低16％（P＜0.0001），該藥耐受性好，血管性水腫無(wú)增加。筆者認(rèn)為從LCZ696化合物的藥理作用分析，纈沙坦將藥物分子靶向定位于AT1受體發(fā)布的心血管組織，除了纈沙坦阻止血管緊張素Ⅱ的作用，腦啡肽酶抑制劑讓心血管局部組織發(fā)揮利鈉肽的作用，表現(xiàn)出多種神經(jīng)激素的調(diào)節(jié)效應(yīng)，發(fā)揮更好的心血管保護(hù)作用。 1.2 β受體阻滯劑治療HFrEF和房顫患者的療效 心衰和房顫是21世紀(jì)的兩大“新流行病”，而且二者常常并存。β受體阻滯劑作為射血分?jǐn)?shù)下降（HFrEF）心衰治療的中流砥柱，但其用于合并房顫的患者中是否同樣安全和有效？Kotecha等收集了10項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（在HFrEF中比較β受體阻滯劑和安慰劑的差異）的病例數(shù)據(jù)，研究最終納入了18254名患者，其中13946人在研究最初為竇性心律，3066人伴有房顫。在1.5年平均隨訪后，竇律組患者的死亡率為16％，房顫組為21％。研究人員根據(jù)使用β受體阻滯劑和安慰劑重新分析死亡率，竇律組中使用β受體阻滯劑的患者其全因死亡率較使用安慰劑者顯著降低了27％。相比之下，房顫組患者接受β受體阻滯劑治療均未使患者死亡率下降。盡管薈萃資料存在局限性，至少說(shuō)明β受體阻滯劑治療竇性心律的心衰患者更為適合。 1.3 螺內(nèi)酯對(duì)HFpEF患者是否同樣有效 鹽皮質(zhì)激素受體阻滯劑在改善心力衰竭伴左心室射血分?jǐn)?shù)降低的患者預(yù)后方面起著重要作用。Bertram Pitt等人研究了醛固酮拮抗劑（螺內(nèi)酯）在左室射血分?jǐn)?shù)保留心衰患者中的治療作用，研究者隨機(jī)雙盲選取了3445例患者，入組標(biāo)準(zhǔn)為存在心衰癥狀且左心室射血分?jǐn)?shù)（EF）大于45％，兩組分別接受螺內(nèi)酯或安慰劑治療，主要終點(diǎn)事件包括心血管因素引起的死亡、心臟驟停及因心衰入院，平均隨訪3.3年。兩組的主要終點(diǎn)事件分別為螺內(nèi)酯組1722人出現(xiàn)320例，比例為18.6％；安慰劑組為1723人出現(xiàn)351例，20.4％，螺內(nèi)酯組僅在“因心衰入院”這一項(xiàng)顯著低于安慰劑組，而螺內(nèi)酯患者全因死亡及其他因素入院并未明顯降低。在使用螺內(nèi)酯時(shí)應(yīng)注意觀察患者的血鉀及血清肌酐情況。 2. 心衰治療的未來(lái)探索 2.1 干細(xì)胞治療 目前應(yīng)用于治療心衰及心肌梗死的成體干細(xì)胞主要包括骨髓干細(xì)胞（BMC）、間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）和心臟干細(xì)胞（CSC）。2001年3月30日，首例利用骨髓單個(gè)核干細(xì)胞經(jīng)冠脈移植治療急性心肌梗死后的左室功能障礙。Strauer等對(duì)缺血性心肌病患者(n = 391，LVEF≤35％)給藥BMC治療，191個(gè)患者(平均NYHA分級(jí)3.22)行冠狀動(dòng)脈內(nèi)骨髓干細(xì)胞(BMC)治療；對(duì)照組(平均NYHA分級(jí)3.06) 200例， BMC治療3個(gè)月到5年之后，BMC患者血流動(dòng)力學(xué) (如：LVEF、心臟指數(shù))、運(yùn)動(dòng)耐力、攝氧和心室收縮力均明顯改善。與對(duì)照組相比，接受BMC治療的心衰患者死亡率明顯減低，這些有益效果是在心衰標(biāo)準(zhǔn)治療基礎(chǔ)上給予BMC獲得的。 2.2 免疫調(diào)節(jié)治療 急性心肌梗死和急性病毒性心肌炎患者體內(nèi)存在Th1/Th2/Th17細(xì)胞功能失衡；至慢性心力衰竭階段Treg細(xì)胞數(shù)目下降，抑制炎癥反應(yīng)功能降低，我們提出了心衰的免疫發(fā)病機(jī)制。 通過(guò)對(duì)心血管藥物免疫調(diào)節(jié)作用的研究，我們發(fā)現(xiàn)他汀類藥物治療AMI患者可以調(diào)節(jié)T細(xì)胞亞群功能失衡，表現(xiàn)為降低Th1細(xì)胞比例和升高Treg細(xì)胞比例并增強(qiáng)其功能。在心肌梗死大鼠模型中，我們發(fā)現(xiàn)他汀類藥物治療顯著改善大鼠心功能，減少梗死區(qū)健存心肌細(xì)胞和非梗死區(qū)心肌細(xì)胞致炎細(xì)胞因子表達(dá)（TNF-α、IL-1β等）和增加抗炎細(xì)胞因子表達(dá)IL-10、TGF-β），有利于心肌梗死后心肌修復(fù)和改善心室重構(gòu)。我們和國(guó)外學(xué)者發(fā)現(xiàn)ACEI、ARB、β受體阻滯劑和中藥芪藶強(qiáng)治療AMI大鼠可以顯著改善大鼠心功能，抑制梗死大鼠心肌細(xì)胞促炎細(xì)胞因子（TNF－α、IL-6、IL-1β等）表達(dá)和升高抗炎細(xì)胞因子IL-10表達(dá)，同時(shí)減少M(fèi)MP2和MMP9的活性，并減輕心肌纖維化。根據(jù)他汀類藥物、ACEI、ARB、β受體阻滯劑和芪藶強(qiáng)心等藥物治療心肌梗死后心衰具有免疫調(diào)節(jié)作用，我們提出心衰免疫發(fā)病機(jī)制和治療策略的全新理念，對(duì)心衰治療學(xué)研究具有重要指導(dǎo)意義。 2.3 基因治療 在心衰領(lǐng)域的基因治療，經(jīng)冠狀動(dòng)脈注射導(dǎo)入AAV1/肌質(zhì)網(wǎng)Ca2+ ATPase 2a （SERCA2a）基因治療重度心衰的二期隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究——CUPID試驗(yàn)[ 14 ]，該試驗(yàn)納入39例晚期心衰患者，隨訪3年，高劑量組預(yù)設(shè)的復(fù)發(fā)性心血管事件（心肌梗死、心衰惡化、心衰住院、安裝心室輔助裝置、心臟移植及死亡）降低了82％（P=0.048），未發(fā)現(xiàn)安全性問(wèn)題。但后來(lái)公布的CUPID2試驗(yàn)沒(méi)有得到相同結(jié)果。 心衰治療需要探索，心衰新發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識(shí)將為心衰治療學(xué)研究提供新的靶點(diǎn)，新的治療技術(shù)將為心衰治療學(xué)提供新的方法。心衰更需要早期防治，將心血管病防治戰(zhàn)線前移，降低心衰發(fā)病率和死亡率是未來(lái)的探索與追求。 |
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