得益于近年來靶向治療和免疫檢查點(diǎn)抑制劑為主的免疫治療在肺癌領(lǐng)域內(nèi)突飛猛進(jìn)的發(fā)展，治療效果極大地改善，患者的無進(jìn)展生存時(shí)間（PFS）和總生存時(shí)間（OS）顯著延長(zhǎng)。與此同時(shí)，新的問題也隨之而來：二線標(biāo)準(zhǔn)方案耐藥后怎么辦？

2017年以前，晚期NSCLC的三線及三線以上治療一直缺乏權(quán)威的標(biāo)準(zhǔn)方案，醫(yī)生用藥無章可循，患者獲益少。

近日，一項(xiàng)由上海市胸科醫(yī)院韓寶惠教授和天津市腫瘤醫(yī)院李凱教授領(lǐng)銜、國內(nèi)多個(gè)醫(yī)療中心共同參與的III期臨床研究（NCT02388）發(fā)表在全球頂級(jí)醫(yī)學(xué)期刊JAMA Oncology上，該研究試圖回答并解決這個(gè)問題。

目前公布的研究數(shù)據(jù)相當(dāng)優(yōu)異，安羅替尼能顯著延長(zhǎng)三線及三線以上治療的NSCLC患者的OS（9.6個(gè)月 vs 6.3個(gè)月）和PFS（5.4個(gè)月 vs 1.4個(gè)月），且不良反應(yīng)可以耐受。

CSCO指南迅速將其列為IV期無驅(qū)動(dòng)基因、非鱗癌的推薦用藥，安羅替尼也因此成為NSCLC三線治療的第一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)用藥。接下來就跟隨界哥一起了解一下這項(xiàng)研究吧！

肺癌是最常見的惡性腫瘤，肺癌相關(guān)死亡在全世界范圍內(nèi)占癌癥相關(guān)死亡的20%以上，根據(jù)2015年的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，在中國每年大約有610200個(gè)患者死于該病，占所有癌癥相關(guān)死亡的22%。NSCLC占肺癌的80-85%，大部分患者在初診時(shí)已為局部晚期或者轉(zhuǎn)移性疾病。

近年來對(duì)NSCLC分子傳導(dǎo)通路認(rèn)識(shí)的提高，促進(jìn)了靶向治療的發(fā)展，豐富了NSCLC的治療手段，患者也因此獲得了更多線治療的機(jī)會(huì)。

安羅替尼是一種針對(duì)腫瘤血管新生和腫瘤細(xì)胞增殖的全新的多靶點(diǎn)酪氨酸酶抑制劑（TKI），其主要作用靶點(diǎn)包括：VEGFR1-3、EGFR、FGFR1-4、PDGFR-α/β和干細(xì)胞因子受體。

在前期的IⅡ期臨床研究中，安羅替尼用于經(jīng)過至少二線治療的晚期NSCLC患者中，顯著改善患者PFS（4.8個(gè)月 vs 1.2個(gè)月；HR 0.32），OS有潛在獲益趨勢(shì)（9.3個(gè)月 vs 6.3個(gè)月，P=0.08）。

在此次ALTER0303研究中，研究者進(jìn)一步擴(kuò)大臨床試驗(yàn)規(guī)模，以O(shè)S為主要研究終點(diǎn)，觀察安羅替尼對(duì)于晚期NSCLC的三線及三線以上治療的有效性和安全性。

ALTER0303試驗(yàn)是一項(xiàng)在中國開展的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、多中心的III期臨床研究。研究的納入標(biāo)準(zhǔn)是：年齡在18-75歲之間、經(jīng)組織學(xué)或者細(xì)胞學(xué)證實(shí)為NSCLC的IIIB/IV期患者。排除標(biāo)準(zhǔn)是：具有空洞的中央型鱗癌或者合并未經(jīng)控制以及控制不足兩個(gè)月的腦轉(zhuǎn)移。

圖1. 研究設(shè)計(jì)流程圖

根據(jù)以上標(biāo)準(zhǔn)研究共納入439例患者，按照2:1的比例分配至安羅替尼治療組（安羅替尼12mg/d）和安慰劑對(duì)照組，根據(jù)ITT原則，所有患者至少接受一次研究藥物治療。研究的主要終點(diǎn)是OS, 次要終點(diǎn)是PFS、客觀緩解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、生活質(zhì)量（QOL）和安全性。

圖2. OS和PFS的Kaplan-Meier曲線

研究對(duì)最終入組的437例患者進(jìn)行了有效性分析后發(fā)現(xiàn)：

圖3. 預(yù)設(shè)亞組的OS和PFS分析

令人欣喜的是，上述OS和PFS的獲益幾乎出現(xiàn)在所有的研究預(yù)設(shè)亞組中，包括：有無EGFR突變，不同的組織病理學(xué)類型（腺癌或鱗癌），臨床TNM分期（IIIB期或IV期），轉(zhuǎn)移灶的數(shù)目（≤3個(gè)或＞3個(gè)），前期的化療線數(shù)（1,2，≥3），前期有無靶向治療（有，無）以及患者的相關(guān)特征，包括：年齡（≤60,60-70，≥70），性別（男，女），ECOG評(píng)分（0，≥1），吸煙史（無，曾經(jīng)或正在吸）等。

值得一提的是，在鱗癌亞組，只觀察到了PFS的延長(zhǎng)，而在ALK融合基因陽性亞組則沒有觀察到生存的獲益，提示安羅替尼可能對(duì)這兩類患者療效欠佳。

表1 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況

在關(guān)注療效方面的優(yōu)異表現(xiàn)的同時(shí)，也不能忽視不良反應(yīng)及安全性。

該研究達(dá)到了預(yù)設(shè)的主要研究終點(diǎn)，并且研究結(jié)果十分喜人。相對(duì)于安慰劑組，安羅替尼組作為三線或三線以上治療藥物能夠改善晚期NSCLC的OS、PFS和ORR，安羅替尼總體耐受性良好，患者可以維持正常的生活質(zhì)量。

需要強(qiáng)調(diào)的是，該研究是截至目前的第一個(gè)將多靶點(diǎn)靶向藥物和安慰劑頭對(duì)頭對(duì)比用于NSCLC三線及三線以上治療并且取得OS獲益的臨床研究。

當(dāng)然本研究也有一些局限性。

首先，由于研究啟動(dòng)時(shí)尚無標(biāo)準(zhǔn)的NSCLC三線治療方案，因此研究采用了安慰劑作為對(duì)照組。然而兩年來，該領(lǐng)域已經(jīng)發(fā)生了巨大的變化，免疫檢查點(diǎn)抑制劑已經(jīng)取代了多西他賽成為二線或者三線治療方案之一。

從不同研究間的對(duì)比來看，安羅替尼作為三線及以上治療的PFS似乎不短于之前的多西他賽及納武單抗，當(dāng)然最佳的用藥次序的確定可能需要安羅替尼與化療之間進(jìn)行頭對(duì)頭的對(duì)比研究。

其次，本研究缺乏對(duì)安羅替尼潛在的生物標(biāo)志物的預(yù)測(cè)和探索，比如C-C基序配體2與活性循環(huán)內(nèi)皮細(xì)胞等。

不過，盡管存在以上瑕疵，無論如何，這項(xiàng)研究對(duì)于中國晚期NSCLC患者而言都是一個(gè)好消息。安羅替尼開創(chuàng)了NSCLC三線治療的先河，優(yōu)異的研究數(shù)據(jù)也將使其成為三線及以上治療的標(biāo)準(zhǔn)藥物。未來仍需要進(jìn)一步探討安羅替尼在NSCLC和其他實(shí)體瘤整體治療策略中的應(yīng)用以及與其他療法的對(duì)比。

參考文獻(xiàn)：

Baohui Han, Kai Li, Qiming Wang，et al. Effect of Anlotinib as a Third-Line or Further Treatment on Overall Survival of Patients With Advanced Non–Small Cell Lung Cancer The ALTER 0303 Phase 3 Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol. doi:10.1001/jamaoncol.2018.3039