一文搞懂碳青霉烯類藥物的異同

昵稱41082923 2018-09-11

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作者：王藥師

來源：掌上醫(yī)訊

碳青霉烯類(Carbapenem)抗生素屬于β-內(nèi)酰胺類抗生素，是迄今為止抗菌譜最廣、抗菌作用較強的一類抗生素。由于該類藥物結(jié)構(gòu)明顯不同，對β-內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定，包括耐三代頭孢菌素的超廣譜β-內(nèi)酰胺酶(ESBLs)及頭孢菌素酶(如AmpC酶)，對需氧及厭氧性G⁺菌、G^-菌均顯示出廣譜的抗菌活性，因而具有廣譜、強效、耐酶、抑酶等諸多優(yōu)點^[1]。碳青霉烯類抗生素通常被稱為嚴重細菌感染的最后一道防線，但是臨床分離得到的碳青霉烯類抗生素耐藥菌日益增多^[2,3]。2015年8月27日，為了規(guī)范抗生素的臨床使用，國家衛(wèi)計委發(fā)布了《關于進一步加強抗菌藥物臨床應用管理工作的通知》，嚴格要求加強抗菌藥物臨床應用管理工作。臨床合理應用抗生素特別是碳青霉烯類抗生素尤為重要。當我們面臨感染性疾病的時候，是否應該選擇碳青霉烯類藥物？如果有必要選擇，那我們應該選擇哪種藥物呢？本文對碳青霉烯類的藥物進行對比，供大家共同學習。

一、基本情況

國內(nèi)已經(jīng)上市的碳青霉烯類抗生素品種有亞胺培南、帕尼培南、美羅培南、比阿培南、厄他培南、法羅培南。目前，多尼培南在我國未上市，但2005年在日本已上市。其中法羅培南口服常釋劑型、注射用比阿培南，被《國家基本醫(yī)療保險、工傷保險和生育保險藥品目錄（2009年版）》新增列入乙類目錄，限其他抗生素治療無效的重度感染。

藥物	首次上市時間	國內(nèi)上市時間	價格	特點
亞胺培南（泰能（亞胺培南西司他?。?/span>	1985年美國	1992年	158.20元/支	第一個碳青霉烯類抗菌藥。
帕尼培南（克倍寧（帕尼培南-倍他米?。?/span>	1994年日本	1997年	57.50元/支（0.25g）	帕尼培南有腎毒性，故需與腎保護劑倍他米隆以重量比1:1聯(lián)用。
美羅培南（美平）	1994年意大利	1999年	164.20元/支	美羅培南與疫苗合用可使疫苗失敗^[4]。
比阿培南（安信）	2002年日本	2008年	145.00元/支	肝腎毒性輕微,可安全地用于老年人及兒童。
厄他培南（怡萬之）	2002年美國	2005年	337.67元/支	是唯一一個可一日給藥1次的碳青霉烯類抗素。
法羅培南（君迪）	1997年日本	2006年	134.11元/盒（12片）	法羅培南是青霉烯類中惟一既可口服又可注射的抗生素。
多尼培南	2005年日本	-	-

二、抗菌譜

碳青霉稀類抗生素機制：通過抑制胞壁黏肽合成酶，即青霉素結(jié)合蛋白（PBPs），從而阻礙細胞壁黏肽合成，使細菌胞壁缺損，菌體膨脹致使細菌胞漿滲透壓改變和細胞溶解而殺滅細菌。哺乳動物無細胞壁，不受此類藥物的影響，因而本類藥具有對細菌的選擇性殺菌作用，對宿主毒性小。

藥品名稱	抗菌譜
亞胺培南	亞胺培南對肺炎鏈球菌、腸球菌等革蘭陽性菌的抗菌活性高于其他碳青霉烯類抗生素；對銅綠假單胞菌、鮑曼不動桿菌活性低于美羅培南。
帕尼培南^[5]	對金葡菌和耐甲氧西林金葡菌的抗菌活性比亞胺培南活性強；對大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、弗氏檸檬酸菌、陰溝腸桿菌、黏質(zhì)沙雷菌、普通變形菌、奇異變形菌、流感嗜血菌、擬桿菌的抗菌活性與亞胺培南相當；對銅綠假單胞菌的不如亞胺培南。
美羅培南^[5]	對約90%腸桿菌屬、90%以上的銅綠假單胞菌、所有嗜血菌(包括耐氨芐西林菌株)對其均高度敏感；淋球菌對其也高度敏感，其活性比亞胺培南高15倍；表皮葡萄球菌、腐生葡萄球菌和其他凝固酶陰性葡萄球菌也對其敏感；糞腸球菌的大多數(shù)菌株對其高度或中度敏感；美羅培南可抑制幾乎全部的脆弱擬桿菌；厭氧菌(如消化鏈球菌屬、丙酸桿菌屬、放線菌屬等)也對其敏感。
比阿培南^[6]	抗菌譜很廣，且抗菌活性非常強，與美羅培南相當；抑制銅綠假單胞菌和厭氧菌的活性比亞胺培南強2~4倍；抑制耐藥銅綠假單胞菌的活性比美羅培南強4~8倍；比阿培南和亞胺培南的殺菌速度明顯快于其它碳青霉烯類抗生素。
厄他培南	對腸桿菌科細菌的活性較亞胺培南強，而亞胺培南對假單胞菌和革蘭陽性菌的活性更強；對嗜麥芽窄食單胞菌和洋蔥伯克霍爾德菌等的抗菌活性與亞胺培南和環(huán)丙沙星相當，對革蘭陰性需氧菌（除不動桿菌屬和銅綠假單胞菌外）的抗菌活性則優(yōu)于亞胺培南；對銅綠假單胞菌和不動桿菌幾乎無活性。
法羅培南	尤其是對金黃色葡萄球菌、耐青霉素的肺炎球菌、糞鏈球菌等革蘭陽性菌與脆弱類桿菌等厭氧菌的抗菌作用明顯優(yōu)于頭孢西丁、頭孢克肟等現(xiàn)有的口服頭孢菌素；對葡萄球菌屬、鏈球菌屬、流感桿菌、淋球菌等革蘭陽性菌及陰性菌的抗菌活性等同于或優(yōu)于頭孢特侖，頭孢克肟和阿莫西林等。
多尼培南^[7]	對金葡菌、銅綠假單胞菌以及耐青霉素的肺炎鏈球菌的活性明顯強于美羅培南；對耐甲氧西林葡萄球菌和鏈球菌的活性與亞胺培南相當；對耐亞胺培南的假單胞菌的抗菌作用強于美羅培南和比阿培南；對頭孢他啶、環(huán)丙沙星和慶大霉素耐藥菌也有很好的抗菌效果。

根據(jù)藥物的抗菌活性不同，碳青霉烯類分為三組：第一組沒有抗假單胞菌活性，為治療社區(qū)獲得性感染的厄他培南；第二組有抗假單胞菌活性，為治療醫(yī)院獲得性感染的亞胺培南、美羅培南；第三組有抗假單胞菌和MRSA活性，為治療醫(yī)院獲得性感染的帕尼培南?？垢锾m陰性菌的活性順序為：美羅培南≥厄他培南>帕尼培南≥亞胺培南。但厄他培南對非發(fā)酵菌銅綠假單胞菌和不動桿菌的療效較差。抗革蘭陽性菌的活性：亞胺培南>帕尼培南>厄他培南>美羅培南^[8]。

三、藥動學方面

藥物名稱	生物利用度	蛋白結(jié)合率	半衰期	分布	排泄
亞胺培南		20%	1h	-	亞胺培南單用，受腎肽酶的影響而分解，在尿中只能回收少量的原型藥物。西司他丁是腎肽酶抑制劑，保護亞胺培南在腎臟中不被破壞，因此尿中回收的原形藥物可達70%。
帕尼培南		3.9%	70min	-	24h內(nèi)約28.5%藥物以原形自尿排泄。
美羅培南		2%	1h	組織滲透性很好，能迅速滲透進入到腦脊液、肺部、腹腔、軟組織、胰腺、前列腺等，可以成功應用于上述部位的感染。	12h內(nèi)約65%藥物以原形自尿排泄。
比阿培南		3.7-10.2%	1h	在健康受試者體內(nèi)，藥在各器官組織中廣泛分布，其中腎臟和膀胱濃度最高，其次為皮膚、肺和肝等，在腦和脊髓中僅有微量存在^[9]。	24h尿中排除60-70%。
厄他培南	92%（im）	95%	4.5h	-	尿中和膽汁中分別排出80%和20%。
法羅培南^[10]	口服生物利用度較低，僅為20%-30%。	-	1h	能進入痰液、拔牙創(chuàng)傷浸出液、皮膚、扁桃體、上頜竇黏膜組織、眼瞼皮下及女性生殖器和前列腺組織等，且有少量進入母乳乳汁。	大部分體內(nèi)分解，12h時尿液中排出5%。
多尼培南		-	1h	滲透進入到腹膜后腔液、女性生殖組織、膽汁、膽囊組織及痰中。	24h內(nèi)尿中累積排泄率為75%。

四、臨床應用

藥品名稱	適應癥
亞胺培南	用于敏感菌所致的腹膜炎、肝膽感染、腹腔內(nèi)膿腫、闌尾炎、婦科感染、下呼吸道感染、皮膚和軟組織感染、尿路感染、骨和關節(jié)感染及敗血癥。
帕尼培南	用于治療敏感菌引起的呼吸系統(tǒng)、泌尿生殖系統(tǒng)、腹內(nèi)、眼科、皮膚及軟組織、骨及關節(jié)的感染；還可以用于敗血癥、感染性心內(nèi)膜炎等嚴重感染。
美羅培南	用于敏感菌所致的呼吸道、尿路、肝膽、外科、骨科、婦科、五官科感染以及腹膜炎、皮膚化膿性疾病等；適用于老年人、小兒的嚴重感染，包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)細菌感染；在嚴重燒傷時應用美羅培南安全有效。
比阿培南	用于腸桿菌屬、假單胞菌屬、不動桿菌、枸櫞酸桿菌、脆弱擬桿菌所致慢性呼吸道感染急性發(fā)作、肺炎、肺膿腫、腹膜炎、復雜性膀胱炎、女性生殖期感染；而且它無中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性，不會誘發(fā)癲發(fā)作，可用于細菌性腦膜炎的治療。
厄他培南	除非發(fā)酵菌之外的各種敏感細菌引起的復雜性腹腔感染、復雜性皮膚和皮下組織感染、社區(qū)獲得性肺炎、復雜性尿路感染及急性盆腔感染。
法羅培南	用于皮膚及軟組織、呼吸系統(tǒng)、泌尿生殖系統(tǒng)及眼、耳、鼻、喉、口腔等部位的敏感菌感染。
多尼培南	已獲得美國FDA批準治療院內(nèi)獲得性肺炎； 2007年其注射劑在美國上市，被批準用于治療復雜性腹內(nèi)感染與復雜性尿道感染包括腎盂腎炎^[11]。

美羅培南雖不能減少全身性炎癥反應綜合征（SIRS）的發(fā)生率，與美羅培南不能減少誘導G^-桿菌釋放內(nèi)毒素有關，但美羅培南能減少嚴重燒傷患者創(chuàng)面膿血癥、全身性炎癥反應綜合征（MODS）的發(fā)生，降低病死率，提高治愈率。

厄他培南對產(chǎn)ESBLs病原菌新耐藥株產(chǎn)生的影響較小，耐藥危險極小或沒有，在當今微生物對抗生素耐藥十分嚴重的情況下，厄他培南的應用具有重要意義。

五、不良反應[12]

碳青霉烯類抗生素常見不良反應主要分為以下五個方面：

（1）神經(jīng)毒性，碳青霉烯類抗生素中亞胺培南最易引起神經(jīng)毒性。亞胺培南／西司他汀鈉對中樞神經(jīng)系統(tǒng)γ-GABA親和力較大，所以較容易引起癲。碳青霉烯類抗生素發(fā)生神經(jīng)毒性的高危因素包括：高齡、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、腎功能不全以及低體重^[13]。碳青霉烯類藥物的中樞等不良反應屬于濃度依賴性，滴速過快可出現(xiàn)頭昏、出汗、全身乏力、惡心、嘔吐。所以不可滴速過快^[8]。

（2）腎毒性，當丙磺舒與美羅培南聯(lián)用時，可競爭性激活腎小管分泌，阻礙腎臟的排泄功能，使美羅培南清除半衰期延長，血藥濃度增加，從而推測美羅培南對腎臟具有潛在影響^[14]，不推薦其與丙磺舒聯(lián)用。

（3）藥疹，碳青霉烯類抗生素所致藥疹發(fā)生率較低，常見的包括蕁麻疹樣藥疹、固定性紅斑、大皰性表皮松解壞死型藥疹。

（4）胃腸道反應，碳青霉烯類抗生素引起的胃腸道不適，以腹瀉、惡心、嘔吐等癥狀為主，這些不良反應對病人原有疾病影響較小，故不會因此停藥。

（5）二重感染，特別是抗生素與糖皮質(zhì)激素同時使用的病人，更容易發(fā)生二重感染。二重感染發(fā)生的時間一般在使用抗生素后20ｄ以內(nèi)，老人、兒童及抵抗力較弱的病人容易發(fā)生。

藥品名稱	不良反應
亞胺培南-西司他丁	易誘發(fā)癲癇發(fā)作；胃腸道損害也是常見的不良反應，包括惡心嘔吐、二重感染、腸道菌群失調(diào)。
帕尼培南	不良反應較輕，主要為惡心、嘔吐、腹瀉等消化道癥狀和皮疹等變態(tài)反應癥狀，而致驚厥、意識障礙等嚴重中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應也有報道，但發(fā)生率極低。
美羅培南^[15]	極少導致癲癇；其消化道不良反應發(fā)生率明顯低于亞胺培南；
比阿培南	主要不良反應為肝功能、血常規(guī)實驗室檢查異常(異常均為輕中度,未影響治療)，其次為腹瀉、燒心等胃腸道反應，頭痛、耳鳴等中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀及皮疹等，其中停藥病例主要因為皮疹、肉眼血尿。
厄他培南	不良反應多為輕中度(包括腹瀉、皮疹、注射區(qū)疼痛、靜脈炎等)反應，患者耐受總體良好^[16]。
法羅培南	不良反應主要表現(xiàn)為腹痛、腹瀉、惡心等胃腸道反應以及血液學方面的嗜酸細胞增多、轉(zhuǎn)氨酶升高等，但一般患者能耐受，對中樞神經(jīng)系統(tǒng)無影響。
多尼培南	不良反應少而輕，主要為消化道反應。

建議臨床醫(yī)師嚴格掌握碳青霉烯類藥物的適應證，根據(jù)患者的疾病狀況、體重和生理功能變化等制定合理的給藥方案，同時加強監(jiān)測患者肝腎功能指標的變化，及時給予劑量調(diào)整，預防或減少藥物不良反應，充分發(fā)揮治療作用^[17]。

抗生素的廣泛應用使得細菌的耐藥性不斷增加，給臨床抗感染治療帶來新的挑戰(zhàn)。而碳青霉烯類抗生素對多種耐藥菌都具有很高的活性且抗菌譜廣，使其成為臨床治療嚴重感染的一線藥物，但如果不加限制地大量使用，將出現(xiàn)更多的耐藥菌株，所以臨床上必須強調(diào)合理、慎用這類高效廣譜的抗生素。

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