微片制備工藝和設(shè)備的研究概況

An Overview of Preparation Technology and Equipment for Minitablets

黃珊珊1，簡(jiǎn) 暉1，吳雙雙1，羅曉健1,2，楊小玲3*

(1. 江西中醫(yī)藥大學(xué)，江西南昌 330004；2. 中藥固體制劑制造技術(shù)國(guó)家工程研究中心，江西南昌 330006；

3．江西青峰藥業(yè)有限公司，江西贛州 341000)

摘要：微片是一種新型的多單元制劑，具有普通片劑的一般特征，其制備工藝與普通片劑相似，但對(duì)所需的生產(chǎn)設(shè)備和生產(chǎn)環(huán)境要求較高，并要求壓片顆粒或粉末具有良好的流動(dòng)性和可壓性。微片的制備方法有全粉末直接壓片法、濕法制粒壓片法、熱熔制粒壓片法和干法制粒壓片法。對(duì)微片進(jìn)行包衣不僅可以矯味，還可通過(guò)調(diào)節(jié)包衣工藝參數(shù)獲得緩控釋效果。本文通過(guò)對(duì)近10 年來(lái)與之相關(guān)的中外期刊文獻(xiàn)進(jìn)行整理、分類(lèi)和歸納，綜述了微片制備工藝和設(shè)備的研究進(jìn)展，為微片的研究開(kāi)發(fā)提供參考。

關(guān)鍵字：微片；生產(chǎn)設(shè)備；粉體性質(zhì)；制備工藝；包衣；綜述

以下為文章節(jié)選

微片是指經(jīng)特制的壓片機(jī)模沖壓制而成的直徑小于3 mm 的微型片劑，是一種新型的多單元制劑，兼具普通片劑和微丸的優(yōu)點(diǎn)，又具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)：直徑小、表面光滑美觀、劑量精準(zhǔn)、重現(xiàn)性好、分散均勻、孔隙率低等。由于微片利于吞咽，所以特別適合兒童、老年人服用，有研究表明，即使是嬰幼兒也能夠吞咽單個(gè)微片，若將其制成口腔崩解微片，患者的順應(yīng)性可進(jìn)一步提升[1—3]。微片既可直接使用，又可制成膠囊或大型片劑使用。微片不再局限于胃腸道給藥，已開(kāi)發(fā)出新的使用途徑，如眼部 、陰道給藥等[4]。

微片的制備方法分為全粉末直接壓片法和制粒壓片法。隨著技術(shù)的不斷提高，全粉末直接壓片法得到廣泛應(yīng)用。雖然微片的制備工藝較簡(jiǎn)單、包衣所耗材料少、效率高，但因其形態(tài)特點(diǎn)，對(duì)生產(chǎn)所需的設(shè)備要求較高，尤其是對(duì)沖頭和?？椎囊笊醺?；此外，要求粉末有良好的流動(dòng)性。故本文對(duì)微片的制備工藝和設(shè)備研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，為微片的研究提供參考。

1 微片壓制設(shè)備

微片生產(chǎn)工藝與普通片劑相似，但對(duì)生產(chǎn)設(shè)備的要求更為嚴(yán)格。由于微片體積小、質(zhì)量輕，如采用普通壓片機(jī)一個(gè)沖頭壓一片的方式，生產(chǎn)效率太低。因此壓微片的沖頭與壓普通片劑沖頭的最大區(qū)別在于一個(gè)沖頭模具上有多個(gè)沖頭和?？祝赏瑫r(shí)壓制多個(gè)微片，顯著提高了生產(chǎn)效率。

因此，?？着c沖頭的長(zhǎng)短、上下沖頭的精確搭配成為微片安全、高效生產(chǎn)的重要因素。Hershberg 早在1965 年就報(bào)道?？着c沖頭間的一般偏差會(huì)導(dǎo)致沖頭變形和振動(dòng)，造成碎片和模具磨損。為避免這些不利影響，必須限制沖頭的長(zhǎng)度。上下沖頭總長(zhǎng)度控制在5 個(gè)沖頭直徑大小左右，其中上沖頭長(zhǎng)度較短，控制在一個(gè)沖頭直徑范圍內(nèi)；而下沖頭長(zhǎng)度需比標(biāo)準(zhǔn)模具短，以便微片脫模，見(jiàn)圖1。同時(shí)，因減少了模具的長(zhǎng)度，也需使用較小的填充凸輪，以防損失顆粒[5]。

此外，沖頭弧度對(duì)微片成型工藝也具有影響：平面沖頭相對(duì)弧面沖頭更易發(fā)生黏沖情況；但弧度過(guò)高，沖頭的中間位置受力小，易出現(xiàn)裂片[6]。多個(gè)?？椎姆垠w均勻填充是保證微片高效生產(chǎn)和質(zhì)量均一的先決條件。多沖壓片機(jī)的沖頭包括整體型( 圖1) 和組裝型( 圖2)。組裝型多沖頭可更換破損的單個(gè)沖頭；整體型沖頭更易調(diào)整和清洗，且抗破損力更強(qiáng)。多沖壓片機(jī)必須具備機(jī)械穩(wěn)定性，否則將造成摩擦，進(jìn)而損壞模具，尤其是對(duì)沖模的磨損較大。因而該類(lèi)壓片機(jī)要求沖頭緊密度高、定位精準(zhǔn)。另外，由于沖頭規(guī)格小，尤其是下沖頭在壓力作用下易變形，即使是非常小的非軸心力對(duì)其依然有影響。

因此，模具的加工和耐用性是保障微片高效率生產(chǎn)的重要因素。首先，沖臺(tái)的沖孔與中?？撞荒艽嬖趪?yán)重磨損，否則會(huì)影響沖頭與中模沖孔的準(zhǔn)確對(duì)位；其次，下沖頭定位問(wèn)題依舊需要關(guān)注，尤其是組裝型多沖頭的下沖頭會(huì)出現(xiàn)松弛情況，進(jìn)而造成其定位不當(dāng)[5]。

與普通壓片機(jī)的沖頭相比，微片壓片機(jī)沖頭的橫切面較小，易受壓力影響而導(dǎo)致變形，因此微片壓制壓力比普通片劑小。研究者提出一般2 ～3 mm 的單沖可承受2 ～ 3 kN 的軸向力，而多重沖頭可通過(guò)增加沖頭數(shù)量，增大沖頭可承受的軸向力[5]。以上結(jié)論建立在所有模孔填充均勻的條件下，因而為保證?？滋畛渚鶆颍_(kāi)始?jí)浩瑫r(shí)所用壓力應(yīng)小于70％額定壓力[5]。

此外，采用機(jī)械強(qiáng)迫加料系統(tǒng)也可增加?？滋畛渚鶆蛐裕脺p速電機(jī)帶動(dòng)強(qiáng)制加料器撥料葉輪逆向轉(zhuǎn)動(dòng)，將物料填充到轉(zhuǎn)臺(tái)中的模孔內(nèi)。但強(qiáng)制填料系統(tǒng)存在漏粉和飛粉的情況，這是由于強(qiáng)制加料器與漏斗和轉(zhuǎn)臺(tái)平面的配合不嚴(yán)密所致，解決這一問(wèn)題的途徑有以下2 種：一是提高設(shè)備的加工精度( 依靠生產(chǎn)設(shè)備制造商)，二是添加真空裝置預(yù)防藥粉流失。

目前，生產(chǎn)中常采用旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)制備微片，配置的沖頭主要有凹面和平面兩種類(lèi)型，表1 列舉了幾種制備微片的旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)型、沖頭類(lèi)型和壓片工藝參數(shù)。

2 壓片粉體性質(zhì)

粉末流動(dòng)性、可壓性是保證微片順利生產(chǎn)的關(guān)鍵因素，尤其是全粉末直接壓片法制備微片的過(guò)程對(duì)此要求更高。在全粉末直接壓片中，粉末流動(dòng)性直接影響物料的填充性。粉末流動(dòng)性能取決于物質(zhì)本身特性( 粒度、形態(tài)等) 及環(huán)境的溫度等；物料的壓縮成型性差會(huì)造成微片內(nèi)部壓力不當(dāng)而裂片，因此粉末可壓性對(duì)微片的制備十分重要，應(yīng)選擇可壓性較好的輔料。此外，壓片環(huán)境除濕效果不佳會(huì)影響粉末的流動(dòng)性，因此對(duì)微片制備環(huán)境如濕度、溫度等也需關(guān)注[15]。

3 制備工藝

3.1 輔料

速釋微片常用輔料為填充劑、黏合劑、崩解劑和潤(rùn)滑劑等。制備緩釋微片所用的輔料與制備普通緩控釋片大致相同；緩釋微片也可分為骨架型和包衣型，通過(guò)選擇不同的緩控釋材料，設(shè)計(jì)不同的比例或改變制備工藝等方式可實(shí)現(xiàn)不同的釋藥特性[ 16]。在緩釋微片的處方研究中，通常采用的親水凝膠骨架材料、不溶性骨架材料和混合性骨架材料以及包衣膜材料見(jiàn)表2[17—22]。

作為胃滯留制劑的微片可通過(guò)漂浮作用、生物黏附和協(xié)同作用延長(zhǎng)藥物在胃中的滯留時(shí)間，從而達(dá)到提高藥物生物利用度的目的。為優(yōu)化微片的漂浮及黏附性能和釋藥速率，需采用骨架材料或成膜材料、起泡劑、黏合劑等輔料提高漂浮力和黏附力[24—34]，見(jiàn)表3。

3.2 制備方法

3.2.1 全粉末直接壓片法

目前，微片的制備多采用粉末直接壓片、濕法制粒壓片和熱熔制粒壓片等方法。粉末直接壓片是直接把藥物輔料混合均勻后進(jìn)行壓片的方法，與其他方法相比較為簡(jiǎn)單，且節(jié)能省時(shí)、生產(chǎn)成本低、產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定，但要求粉體具有良好的流動(dòng)性、可壓性和潤(rùn)滑性。旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)和可供粉末直接壓片的優(yōu)良輔料( 如微晶纖維素、噴霧干燥乳糖、微粉硅膠等) 的研制成功，促進(jìn)了粉末直接壓片工藝的發(fā)展。

3.2.2 濕法制粒壓片法

濕法制粒壓片法是將物料濕法制粒干燥后進(jìn)行壓片的方法，相較于全粉末直接壓片工藝更復(fù)雜，但由于濕法制粒的顆粒粒徑大、流動(dòng)性好，具有表面光滑、外觀美觀、耐磨性較強(qiáng)、壓縮成型性好等優(yōu)點(diǎn)，在醫(yī)藥工業(yè)中應(yīng)用最為廣泛。?erpnjak 等對(duì)制備萘普生自微乳化微片的不同濕法制粒技術(shù)( 即吸附技術(shù)、噴霧干燥、高剪切造粒和流化床制粒)進(jìn)行考察[35]，結(jié)果表明使用噴霧干燥方法制粒時(shí)粒徑較小、粒度分布較窄，表現(xiàn)出的自微乳化性能比液體自微乳更好。在噴霧干燥過(guò)程中，運(yùn)用全因子設(shè)計(jì)法考察了進(jìn)氣溫度、噴嘴壓力和泵速對(duì)固體自微乳化釋藥系統(tǒng)的影響，最終確定壓力為關(guān)鍵工藝參數(shù)，壓力增強(qiáng)可降低粉末的平均粒徑。最終優(yōu)選出的最佳工藝參數(shù)為：進(jìn)氣溫度 120 ℃，壓力15 mmHg(2.0 kPa)，泵速 15 ml/min。

3.2.3 熱熔制粒壓片法

熱熔制粒壓片法是在較低溫度( 約60 ℃ ) 下，將熔融的黏合劑與粉末有效地粘合在一起制成顆粒，再進(jìn)行壓片。與濕法制粒相比，熱熔制粒在制粒過(guò)程無(wú)需使用溶劑，可避免藥物水解或有機(jī)溶劑殘留；免去干燥過(guò)程，縮短了生產(chǎn)周期。但該法也有一定的局限性，根據(jù)黏合劑的熔點(diǎn)，須將物料升至一定溫度，所以不適用于熱敏性藥物[36]。

3.2.4 干法制粒壓片法

干法制粒包括滾壓法和壓片法，本法適用于熱敏性物料。Weyenberg 等優(yōu)化了滾壓制粒壓片的工藝參數(shù)( 滾筒速度、水平螺桿速度和壓力) [39]，結(jié)果表明在垂直螺桿速度不變的情況下，滾筒速度和壓力對(duì)顆粒性質(zhì)的影響較大，水平螺桿速度的影響較??；根據(jù)片劑硬度、脆性和溶出度，選擇低壓力(10 kN/cm) 和高滾筒速度(7 r/min) 作為制備顆粒的最佳工藝參數(shù)。Weyenberg 等又嘗試使用壓片法制粒[19]：將粉末制成13 mm 的大片，然后壓碎挑選出45 ～ 500 μm 的顆粒，通過(guò)配有4 個(gè)凹面沖頭的壓片機(jī)直接壓片可制得眼用微片。

4 緩控釋包衣

包衣除基本的矯味功能外，還可改變微片中藥物釋放位置與速度，通過(guò)調(diào)節(jié)包衣厚度來(lái)控制藥物的緩釋效果。微片相較于顆粒劑，大小、形狀均一性更好，孔隙率低，表面光滑，因而包衣后可提供更一致的藥物釋放效果；與微丸及普通片劑包衣比較，微片包衣效率更高，所需材料更少[37]。

4.1 包衣材料

緩釋型包衣材料包括丙烯酸樹(shù)脂Eudragit RS、Eudragit RL 系列以及EC 等，常用于制備胃漂浮和結(jié)腸定位微片。黨云潔等通過(guò)包衣鍋裝置制備的尤特奇- 殼聚糖雙層包衣多單元微片給藥系統(tǒng)具有較好的結(jié)腸靶向性和緩釋效果[18]，確定尤特奇層處方為包衣液固含量20％，增塑劑枸櫞酸三乙酯(TEC) 用量5％，抗黏劑滑石粉用量40％，包衣增重3％；殼聚糖層處方為包衣液濃度2％，增塑劑TEC 用量15％，抗黏劑滑石粉用量30％，包衣增重5％。

4.2 包衣厚度的測(cè)定[42]

包衣微片的緩控釋性能可通過(guò)包衣的厚度來(lái)控制，所以對(duì)其厚度的考察往往是口服固體微片必不可少的步驟。現(xiàn)今多采用掃描電鏡(SEM)、共焦或原子力顯微鏡觀察微片表面特征，但需準(zhǔn)備樣品且耗時(shí)。由德國(guó)Retsch 公司發(fā)明的動(dòng)態(tài)圖像分析儀—— 多功能粒徑及形態(tài)分析儀(Camsizer XT)檢測(cè)迅速，能測(cè)量1 ～ 3 mm 的細(xì)粉顆粒，且不損壞樣品，因而可作為直徑小于2.0 mm 的包衣核心部分的質(zhì)量控制工具。顆粒輸送中經(jīng)過(guò)2 個(gè)LED光源照射，其陰影被基本相機(jī)( 較大顆粒) 和縮放相機(jī)( 較小顆粒) 捕獲，在軟件中顯現(xiàn)出顆粒尺寸和形狀分布圖。微片的薄膜厚度可以通過(guò)以下公式計(jì)算。F=(C-U)/2式中，F(xiàn) 為包衣厚度；C 和U 是包衣微片和未包衣微片的長(zhǎng)度或?qū)挾取?/p>

5 結(jié)語(yǔ)

微片是新型的多單元制劑，兼具普通片劑和微丸的優(yōu)點(diǎn)，且劑量精準(zhǔn)，利于吞咽，可提高患者順應(yīng)性，特別適于老人與兒童服用，如今已有產(chǎn)品在國(guó)外上市( 表4)。微片相較微丸有更高的產(chǎn)品質(zhì)量和經(jīng)濟(jì)利益，但還需克服一些工藝障礙。首先，沖頭與模孔的吻合是生產(chǎn)工藝的關(guān)鍵因素，若沖頭定位不準(zhǔn)確，會(huì)造成模沖受損，成本費(fèi)用提高；其次，因沖頭直徑小，所受壓力大，易受非軸心力影響進(jìn)而造成沖頭扭曲，下沖頭尤為明顯，所以提高模沖的耐用性也必不可少。最后，為保證微片的含量均勻性，須做到模具的均勻填充，這對(duì)粉體的流動(dòng)性和填充性要求提高。只有克服了這些障礙，微片才能在醫(yī)藥學(xué)領(lǐng)域中得到廣泛應(yīng)用，發(fā)揮出更大的市場(chǎng)價(jià)值。

（來(lái)源：中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志）