近一個世紀以來，科學家們在癌細胞中觀察到了一種奇怪的行為，即癌細胞更喜歡利用低效率的通路來產(chǎn)生能量，正常細胞能夠利用有氧糖酵解的方式使用普天堂來產(chǎn)生36個儲存能量的ATP分子，而大部分癌細胞盡管在氧氣存在的情況下，其也會選擇開啟無氧糖酵解的方式來產(chǎn)生兩個ATP分子。

圖片來源：Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute (SBP)

這就是所謂的沃伯格效應(yīng)，該過程依賴于一類名為乳酸脫氫酶的特殊酶類，而其中的乳酸脫氫酶A（LDHA）是最突出的成員之一，抑制LDHA就能夠阻斷癌細胞產(chǎn)生其生長和生存所需要的能量，但研究人員并不清楚如何能更加有效地抑制LDHA，很大程度上是因為缺乏能在體內(nèi)發(fā)揮作用的藥理學抑制劑。

近日，一項刊登在國際雜志EMBO Journal上的研究報告中，來自Sanford Burnham Prebys醫(yī)學探索研究院的科學家們利用遺傳學和藥理學方法進行研究發(fā)現(xiàn)，阻斷LDHA或許僅會對黑色素瘤細胞產(chǎn)生有限的效應(yīng)，因為其會被更改能量的產(chǎn)生；文章中，研究人員鑒別出了一種由ATF4分子驅(qū)動的替代生長通路，同時也揭示了一種藥物開發(fā)的潛在新型靶點。

研究者Gaurav Pathria博士說道，我們開始著手研究當LDHA被抑制后會對黑色素瘤細胞產(chǎn)生什么樣的影響，通過研究我們發(fā)現(xiàn)，ATF4信號通路能夠促進黑色素瘤細胞收集必要的氨基酸來維持腫瘤生長和生存，從而對LDHA的抑制作用產(chǎn)生影響，研究者認為，利用LDHA靶向藥物聯(lián)合作用該通路或許就能幫助開發(fā)治療黑色素瘤的新型療法。

每年有超過9000名美國人因黑色素瘤而死亡，在過去10年里，靶向作用BRAF和MEK蛋白的個體化療法將黑色素瘤患者的生存率延長了數(shù)月甚至數(shù)年，在超過一半的黑色素瘤患者中都能發(fā)現(xiàn)這兩種特殊蛋白，然而癌細胞會不斷適應(yīng)療法并且躲避這些藥物的作用，即使當患者明顯恢復后，癌細胞也會讓患者重新回歸至疾病狀態(tài)。研究者Ronai說道，在我的整個職業(yè)生涯中，黑色素瘤已經(jīng)從一種難治的疾病轉(zhuǎn)變成了一種潛在的可戰(zhàn)勝的癌癥，盡管如今黑色素瘤患者能夠得到有效的治療，但患者很快會對所使用的藥物產(chǎn)生耐受性，因此研究人員就需要開發(fā)出一種新型靶向藥物來對患者進行治療。

從ATP到氨基酸

當LDHA被阻斷后，黑色素瘤細胞中就會發(fā)生多種改變，這些細胞會從產(chǎn)生ATP的有氧糖酵解模式轉(zhuǎn)化成為消耗谷氨酰胺的模式，研究者發(fā)現(xiàn)，ATF4能夠驅(qū)動這一過程，其會呼吁細胞收集更多的氨基酸，氨基酸水平的增加會激活名為mTORC1的主要生長調(diào)節(jié)子，從而促進癌癥生長；阻斷LDHA和mTORC1就會抑制癌細胞生長，這也就揭示了靶向作用該通路的治療潛能，此外研究人員或許還能找到其它潛在的靶點，包括谷氨酰胺的代謝、MAPK通路等。

研究者表示，當他們對來自耐藥性黑色素瘤患者機體的腫瘤樣本進行觀察分析后發(fā)現(xiàn)了類似的結(jié)果，即ATF4相關(guān)的代謝信號通路的水平會在患者樣本中升高，這也就表明，癌細胞會利用相同的ATF4驅(qū)動的生存通路來繼續(xù)生長。研究者Pathria補充道，本文研究中我們清楚地解析了困擾科學家們近百年的沃伯格效應(yīng)，即為何癌細胞更喜歡利用一種無效的通路來促進其生長。

研究者發(fā)現(xiàn)，相比ATP分子而言，癌細胞更渴望氨基酸，或許其快速生長的細胞會發(fā)現(xiàn)看似無用的沃伯格效應(yīng)實際上會搞笑利用氨基酸來促進癌細胞生長，本文研究結(jié)果或能幫助研究人員有效理解限制氨基酸的使用如何在分子水平上影響癌細胞，此外本文研究還能幫助研究人員闡明更多癌細胞的脆弱點以及潛在的療法靶點。

原始出處：Gaurav Pathria, David A Scott, Yongmei Feng, et al. Targeting the Warburg effect via LDHA inhibition engages ATF4 signaling for cancer cell survival. The EMBO Journal (2018) e99735, doi：10.15252/embj.201899735

Cell：細胞治療領(lǐng)域觀察者