目前，臨床對(duì)胰腺癌的治療效果有限。精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)展示出在胰腺癌治療應(yīng)用方面的巨大前景，包括基于基因組學(xué)和轉(zhuǎn)錄組學(xué)對(duì)胰腺癌重新分類，通過微創(chuàng)“液體活檢”檢測(cè)循環(huán)腫瘤細(xì)胞、游離循環(huán)DNA和外泌體，以監(jiān)測(cè)胰腺癌的發(fā)展并指導(dǎo)其治療。美國約翰·霍普金斯醫(yī)學(xué)院進(jìn)行過多項(xiàng)臨床試驗(yàn)，在基于化療敏感性的研究中發(fā)現(xiàn)進(jìn)行化療藥物代謝相關(guān)的基因檢測(cè)，有助于選擇更精準(zhǔn)、更高反應(yīng)率的方案；在腫瘤基因組和轉(zhuǎn)錄組研究中發(fā)現(xiàn)，胰腺癌基因譜具有獨(dú)特性，對(duì)突變基因的深入探討有助于選擇最佳治療方案；基于宿主免疫反應(yīng)的研究中，應(yīng)用全基因組的突變基因序列設(shè)計(jì)的免疫治療，將有利于進(jìn)一步實(shí)現(xiàn)病人免疫治療的精準(zhǔn)化，目前已將胰腺癌疫苗與化療藥物聯(lián)合應(yīng)用并取得一定的研究成果。

作者單位：1國家癌癥中心 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院胰胃外科，北京 100021；2國家癌癥中心 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院深圳醫(yī)院肝膽胰外科，廣東深圳 518116；3中山大學(xué)腫瘤防治中心附屬腫瘤醫(yī)院，廣東廣州 510060；4浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院，浙江杭州 310058；5.約翰·霍普金斯醫(yī)學(xué)院腫瘤科胰腺癌精準(zhǔn)治療中心，美國巴爾地摩 21218

通信作者：鄭雷，E-mail：lzheng6@jhmi.edu

注：車旭和黃小準(zhǔn)為共同第一作者

胰腺癌（pancreatic carcinoma）是美國第四大癌癥相關(guān)死亡原因，盡管治療有進(jìn)展，但5年存活率仍<8%［1］。未經(jīng)治療的病人總體中位生存期僅為6～9個(gè)月，根治性手術(shù)切除是惟一可能治愈的方法。然而，在2016年美國約53 070例的新發(fā)胰腺癌病例中，只有15.0%的病人在確診時(shí)為可切除，而40.0%的病人處于晚期不可切除的狀態(tài)，45.0%的病人已存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移［2］。即使應(yīng)用輔助治療方法，由于胰腺癌對(duì)化療和放療高度不敏感，預(yù)后仍不容樂觀。人類癌癥基因組研究揭示了胰腺癌的突變特征［3］。傳統(tǒng)的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)大多無法證明未經(jīng)選擇的病人手術(shù)切除后降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的高效力，因而根據(jù)個(gè)人的基因突變譜實(shí)行個(gè)體化治療的需求日益增加。本文總結(jié)了應(yīng)用精準(zhǔn)藥物治療胰腺癌的不同策略及美國約翰·霍普金斯醫(yī)學(xué)院最新的研究趨勢(shì)。

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臨床研究現(xiàn)狀

根據(jù)胰腺癌的不同分期，目前國際上針對(duì)新藥和新的放療技術(shù)開展了多個(gè)臨床試驗(yàn)。CONKO-1的Ⅲ期臨床研究中，對(duì)根治性切除后病人應(yīng)用6個(gè)周期的吉西他濱輔助化療的試驗(yàn)結(jié)果明確了輔助化療的作用［4］。但盡管是在根治性手術(shù)后接受吉西他濱輔助治療，但高達(dá)80.0%的病人生存時(shí)間<5年。此外，比較吉西他濱與5-氟尿嘧啶（5-FU）輔助化療作用的ESPAC-3研究（主要為歐洲病人）中，并未發(fā)現(xiàn)二者間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［5］。日本的可切除胰腺癌JASPAC 01研究以及日本和中國臺(tái)灣地區(qū)的進(jìn)展期胰腺癌GEST Ⅲ期研究均發(fā)現(xiàn)，與吉西他濱相比，應(yīng)用替吉奧（S-1）的病人生存時(shí)間延長了1倍［6-7］。Schober等［8］進(jìn)行的Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，聯(lián)合化療方案如FOLFIRINOX（奧沙利鉑、伊立替康、亞葉酸鈣、氟尿嘧啶聯(lián)合化療）和白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合吉西他濱效果優(yōu)于吉西他濱單藥，可延長轉(zhuǎn)移性胰腺癌病人的生存時(shí)間。盡管這些聯(lián)合化療方案的療效已得到公認(rèn)，但如果給予未篩選的病人群體，那么應(yīng)重視和警惕聯(lián)合化療相關(guān)的嚴(yán)重毒性反應(yīng)。放射治療是否使胰腺癌病人額外獲益有待正在進(jìn)行中的Ⅲ期臨床研究結(jié)果證明，而鑒于胰腺癌對(duì)放療的不敏感性，故僅應(yīng)對(duì)可能受益的病人進(jìn)行放療。此外，對(duì)于手術(shù)后的高復(fù)發(fā)率，選擇可能從新輔助治療中受益的病人亞群能進(jìn)一步增加進(jìn)展期胰腺癌病人的獲益度［9］。在免疫治療方面，約翰·霍普金斯Kimmel癌癥中心已開展將胰腺癌疫苗GVAX與程序性細(xì)胞死亡蛋白-1（PD-1）阻斷抗體藥物Nivolumab（納武單抗）應(yīng)用于進(jìn)展期胰腺癌病人，以及將GVAX與PD-1阻斷抗體藥物Pembrolizumab（派姆單抗）和立體定位放射治療（SBRT）結(jié)合用于局部晚期胰腺癌轉(zhuǎn)化的一系列臨床試驗(yàn)?？梢?，目前胰腺癌的治療對(duì)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的應(yīng)用需求日益增加。

2

精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)

2.1 基于基因組學(xué)和轉(zhuǎn)錄組學(xué)的新型胰腺癌分類 精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)被定義為在適當(dāng)?shù)臅r(shí)間給予適當(dāng)劑量的準(zhǔn)確治療。隨著生物技術(shù)、遺傳學(xué)和分子生物學(xué)領(lǐng)域的快速發(fā)展，臨床醫(yī)生利用精確的醫(yī)學(xué)技術(shù)來適應(yīng)多種醫(yī)學(xué)條件的管理成為可能。

胰腺腫瘤的突變景觀已經(jīng)開始與臨床應(yīng)用相結(jié)合。約翰·霍普金斯Kimmel癌癥中心Vogelstein團(tuán)隊(duì)進(jìn)行了胰腺癌的首次全基因組測(cè)序［10］。在研究所檢測(cè)的24個(gè)胰腺癌主要序列中，發(fā)現(xiàn)共有69個(gè)基因組發(fā)生改變，其中31個(gè)基因組可以進(jìn)一步分為12個(gè)核心信號(hào)通路，這些信號(hào)通路的突變覆蓋測(cè)序的24個(gè)胰腺癌主要序列中的67.0%~100.0%。核心途徑包括涉及KRAS信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和G1/S細(xì)胞周期轉(zhuǎn)換調(diào)控，其中主要為單基因突變；涉及轉(zhuǎn)化生長因子（TGF）-β信號(hào)的途徑以其中幾個(gè)基因組突變占主導(dǎo)地位；而涉及整合蛋白信號(hào)傳導(dǎo)、侵襲調(diào)節(jié)、嗜血細(xì)胞黏附和鳥苷三磷酸酶依賴性信號(hào)傳導(dǎo)的途徑則是許多不同的基因發(fā)生突變。每例胰腺癌平均包含63個(gè)基因改變，其中大部分是點(diǎn)突變，而每個(gè)腫瘤中改變的路徑成分也有很大差異。

Waddell等［3］在100例胰腺癌中進(jìn)行了全基因組序列和拷貝數(shù)變異分析，包括分析染色體重排的廣泛復(fù)雜模式。染色體重排導(dǎo)致基因中斷廣泛存在，其可影響已知對(duì)胰腺癌具有重要意義的基因表達(dá)（TP53、SMAD4、CDKN2A、ARID1A和ROBO2）和胰腺腫瘤新候選的驅(qū)動(dòng)基因表達(dá)（KDM6A、PREX2）。局部擴(kuò)增的基因占重要的比例，包括許多成藥致癌基因（ERBB2、MET、FGFR1、CDK6、PIK3R3和PIK3CA），但在個(gè)別病人中發(fā)生率低?；虿环€(wěn)定性與DNA修復(fù)基因失活以及DNA損傷修復(fù)缺陷的突變基因（BRCA1、BRCA2或PALB2）存在共分離。根據(jù)結(jié)構(gòu)變異的特征，以不同臨床結(jié)局的優(yōu)勢(shì)基因突變?yōu)橐罁?jù)，可將胰腺癌分為4種亞型：穩(wěn)定型、局部基因重排型、基因斷裂型及不穩(wěn)定型。穩(wěn)定型包含≤50個(gè)結(jié)構(gòu)變異事件，并常表現(xiàn)為廣泛的非整倍性，這提示在細(xì)胞周期調(diào)控中存在缺陷。局部重排型包含1個(gè)拷貝數(shù)增益，包含已知的致癌基因，已知的致癌基因包括常見局部擴(kuò)增的KRAS、SOX9和GATA6以及潛在治療的靶基因，如ERBB2、MET、CDK6、PIK3CA和PIK3R3。局部重排型中其他的基因突變包括復(fù)雜基因組事件，如基因斷裂-融合-橋接或染色體碎裂，這與成神經(jīng)管細(xì)胞瘤和急性髓系白血病的TP53突變有關(guān)。基因斷裂型表現(xiàn)為中等水平的非隨機(jī)性染色體損傷和50～200個(gè)結(jié)構(gòu)突變事件。不穩(wěn)定型在維持DNA完整性中有缺陷，并對(duì)DNA損傷試劑敏感。聯(lián)合鉑類藥物化療將成為進(jìn)展期胰腺癌治療的新選擇，明確鉑類藥物反應(yīng)性生物標(biāo)記物將顯著改變目前胰腺癌的治療方案，并可改善總體的療效。研究者根據(jù)基因結(jié)構(gòu)改變、基因突變和突變特征的聯(lián)合評(píng)估來明確這些標(biāo)記物，并具有使這個(gè)治療方法有效的特點(diǎn)。在一系列接受鉑類藥物基礎(chǔ)化療的8例病人中，根據(jù)實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RECIST 1.1），有5例病人表現(xiàn)為不穩(wěn)定型基因組和（或）高BRCA突變標(biāo)簽負(fù)荷，其中2例病人表現(xiàn)為異常性反應(yīng)（定義為疾病的完全放射分辨率和CA19-9水平正?；?，2例病人表現(xiàn)為強(qiáng)烈的部分反應(yīng)；沒有不穩(wěn)定型基因組的3例病人均表現(xiàn)為沒有反應(yīng)性。這些結(jié)果證明腫瘤個(gè)體化治療具有療效。

Bailey等［11］對(duì)456例胰腺癌病人進(jìn)行了整合基因組和RNA序列分析，并將胰腺癌分為4種亞型：鱗狀細(xì)胞型、胰腺起源型、異常內(nèi)分泌分化的外分泌型以及免疫原型。鱗狀細(xì)胞型的特征是具有4個(gè)核心基因標(biāo)簽，包括炎性反應(yīng)、缺氧反應(yīng)、代謝反應(yīng)重編程和TGF-β信號(hào)途徑。這些基因標(biāo)簽是獨(dú)立的不良預(yù)后因子，在乳腺、膀胱、肺以及頭頸部的腫瘤組織中也高度表達(dá)，提示用于治療這些癌癥的方案也可以應(yīng)用于胰腺癌。胰腺起源型主要通過包含轉(zhuǎn)錄因子PDX1、MNX1、HNF4G、HNF4A、HNF1B、HNF1A、FOXA2、FOXA3和HES1的轉(zhuǎn)錄網(wǎng)絡(luò)表達(dá)來明確，這些轉(zhuǎn)錄因子在決定內(nèi)胚層細(xì)胞向胰腺細(xì)胞系分化中具有關(guān)鍵作用。異常內(nèi)分泌分化的外分泌型（ADEX）的特征是轉(zhuǎn)錄因子如NR5A2、MIST1和RBPJL的上調(diào)，這些轉(zhuǎn)錄因子的下游靶點(diǎn)在胰腺炎發(fā)生后的腺泡細(xì)胞分化和再生過程中，以及在內(nèi)分泌分化相關(guān)的基因和MODY基因（包括INS、NEUROD1、NKX2-2和MAFA）表達(dá)中起關(guān)鍵作用。尤其是一些起源于胰腺癌細(xì)胞系的病人富有ADEX亞型相關(guān)的基因編程。此外，這些細(xì)胞系還表達(dá)與最終分化為胰腺組織相關(guān)的多種基因，包括AMY2B、PRSS1、PRSS3、CEL和INS。此外，ADEX亞型腫瘤的甲基化模式還與正常胰腺組織甲基化模式有所不同，并與其他胰腺癌的甲基化模式聚集。免疫原型具有許多跟胰腺起源型相似的特征，不同點(diǎn)在于存在大量免疫浸潤相關(guān)。免疫原型也與包括B淋巴細(xì)胞信號(hào)途徑、抗原提呈細(xì)胞和CD4+ T淋巴細(xì)胞、CD8+ T淋巴細(xì)胞以及Toll樣受體信號(hào)途徑的免疫基因標(biāo)簽相關(guān)，富集分析確定了與9個(gè)不同免疫細(xì)胞型和（或）表型相關(guān)的基因表達(dá)上調(diào)。須注意，免疫原型可能對(duì)免疫治療更敏感。這4種不同亞型的胰腺癌病人具有不同的預(yù)后：鱗狀細(xì)胞型病人的中位生存時(shí)間為13.3個(gè)月，胰腺起源型為23.7個(gè)月，異常內(nèi)分泌分化的外分泌型為25.6個(gè)月，免疫原型為30.0個(gè)月［11］。

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精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)腫瘤評(píng)估

為了指導(dǎo)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的實(shí)踐，必須獲得腫瘤標(biāo)本，而腫瘤活檢通常需要通過侵入性操作或手術(shù)來獲得。近期研究發(fā)現(xiàn)，通過微創(chuàng)“液體活檢”獲得的血液中可檢測(cè)到循環(huán)腫瘤細(xì)胞（CTCs）、游離循環(huán)DNA（cfDNA）和外泌體，其已被證明可能代表病人整體腫瘤負(fù)擔(dān)的分子景觀，并允許在治療和疾病進(jìn)展期間監(jiān)測(cè)個(gè)體胰腺癌的克隆進(jìn)化。

3.1 CTCs CTCs可以出現(xiàn)在大多數(shù)胰腺癌病人的任何分期［12］。CTCs的研究或許有助于了解腫瘤轉(zhuǎn)移的生物學(xué)變化、腫瘤的遺傳變異特征和評(píng)估預(yù)后。Yu等［13］研究發(fā)現(xiàn)，Wnt基因作為一個(gè)候選基因，通過胰腺導(dǎo)管腺癌老鼠模型的單分子RNA排序來富集CTCs。非經(jīng)典Wnt信號(hào)通路在人胰腺導(dǎo)管腺癌轉(zhuǎn)移潛能中的作用已經(jīng)被闡明。Tak1抑制劑抑制該途徑的有效性已經(jīng)成為新的、潛在的轉(zhuǎn)移抑制藥物靶標(biāo)。Kulemann等［14］指出，在均已行外科治療的情況下，存在KRAS基因突變CTCs的病人生存期長于存在野生型KRAS基因CTCs的病人（19.4個(gè)月 vs. 7.4個(gè)月）。Poruk等［15］研究發(fā)現(xiàn)，CTCs有上皮細(xì)胞和間充質(zhì)細(xì)胞兩種表型，且可表達(dá)波形蛋白，而波形蛋白是間充質(zhì)細(xì)胞的一種標(biāo)記物，與胰腺導(dǎo)管腺癌外科治療后的高復(fù)發(fā)率有關(guān)。

3.2 cfDNA cfDNA作為一種腫瘤衍生物，大量地存在于腫瘤中，很有可能來源于CTCs。cfDNA有望應(yīng)用于腫瘤分子特征的監(jiān)測(cè)，其與腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移有關(guān)。一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究收集的cfDNA樣品中，有29.2%檢測(cè)出治療相關(guān)的靶基因存在突變［16］。

3.3 外泌體 外泌體是細(xì)胞外一種磷脂雙分子層的膜性小囊泡，其攜帶著腫瘤細(xì)胞所需物質(zhì)，可介導(dǎo)血管再生腫瘤細(xì)胞增殖及免疫逃逸。Kahlert等［17］發(fā)現(xiàn)，胰腺癌病人體內(nèi)的外泌體攜帶基因組DNA、RNA和蛋白質(zhì)，而且基因組DNA里面的KRAS和p53存在基因變異。據(jù)報(bào)道，GPC1+外泌體水平與胰腺癌術(shù)前和術(shù)后的腫瘤負(fù)荷及存活率相關(guān)［18］。

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約翰·霍普金斯醫(yī)學(xué)院精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)策略

精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)顯示出極好的治療胰腺癌的潛力，約翰·霍普金斯Kimmel癌癥中心正在進(jìn)行多項(xiàng)臨床試驗(yàn)，以測(cè)試各種治療方案的效果（圖1）。

4.1 基于化療敏感性的治療選擇 選擇化療方案時(shí)，首先進(jìn)行化療藥物代謝相關(guān)的基因檢測(cè)。人類核苷酸平衡轉(zhuǎn)運(yùn)體-1（hENT1）是負(fù)責(zé)將吉西他濱吸收轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞內(nèi)的主要轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白。一項(xiàng)對(duì)已進(jìn)行腫瘤切除和吉西他濱單藥輔助化療的27例胰腺癌病人的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，hENT1高水平表達(dá)并進(jìn)行吉西他濱輔助化療的胰腺癌病人可獲得更長生存期［19］。其他的試驗(yàn)研究也報(bào)道過類似的結(jié)果［20-21］。脫氧胞苷激酶（DCK）在吉西他濱活化過程中起重要作用，是吉西他濱代謝過程中的限速酶［22］。DCK在基因和蛋白水平的表達(dá)與胰腺癌病人對(duì)吉西他濱的敏感性關(guān)系密切，高水平表達(dá)和存活率增加有關(guān)［23-25］。核糖核苷酸還原酶M1和M2也是吉西他濱的代謝酶，其活性的降低與吉西他濱的耐藥有關(guān)，這類病人預(yù)后更差［26-28］。一項(xiàng)研究顯示，胸腺嘧啶磷酸化酶、胸苷酸合成酶、二氫嘧啶脫氫酶mRNA的表達(dá)水平均影響氟尿嘧啶的敏感性［29］。

腫瘤間質(zhì)和細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）與胰腺癌的侵襲性和化療耐藥相關(guān)。賴氨酰氧化酶蛋白家族成員介導(dǎo)膠原交聯(lián)和促進(jìn)ECM變硬，已被認(rèn)為是提高化療敏感性的新靶點(diǎn)［30］。PEGPH20是一種聚乙二醇化重組的透明質(zhì)酸酶，可降解ECM的主要成分透明質(zhì)酸（HA），其已經(jīng)逐步進(jìn)入臨床試驗(yàn)中。高HA表達(dá)的ECM已被證明具有高的流體靜水壓力，能壓縮腫瘤內(nèi)血管。PEGPH20可通過降解HA，使血管再擴(kuò)張，從而促進(jìn)化療藥物的吸收［31］。一項(xiàng)吉西他濱和紫杉醇（有或無PEGPH20）的隨機(jī)Ⅱ期研究表明，高HA表達(dá)的病人對(duì)吉西他濱和紫杉醇（有PEGPH20）比吉西他濱和紫杉醇（無PEGPH20）有更高的反應(yīng)率［32］。而關(guān)于吉西他濱和紫杉醇（有或無PEGPH20）治療高HA表達(dá)病人的Ⅲ期臨床研究近期已啟動(dòng)［33］。

4.2 基于腫瘤基因組和轉(zhuǎn)錄組的治療選擇 約10%的常見胰腺癌中BRCA1、BRCA2和PALB2基因失活，這些基因的蛋白質(zhì)產(chǎn)物有助于修復(fù)DNA交聯(lián)損傷和雙鏈斷裂。研究表明，BRCA1、BRCA2或PALB2基因失活的胰腺癌對(duì)絲裂霉素和順鉑等DNA交聯(lián)劑的敏感性更高。然而，由于BRCA1、BRCA2或PALB2突變引起的DNA修復(fù)缺陷的腫瘤細(xì)胞可以與損傷的DNA一起存活。多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶（PARP）的抑制將通過替代的DNA修復(fù)機(jī)制來抑制損傷的DNA的修復(fù)，從而阻止腫瘤細(xì)胞的存活。因此，在臨床試驗(yàn)中，為了給予PARP抑制劑治療，BRCA1、BRCA2和PALB2的基因突變已經(jīng)被用于篩選胰腺癌病人［34-35］。腫瘤基因組和基于轉(zhuǎn)錄組的胰腺癌亞型可能是選擇病人DNA交聯(lián)化療藥物和PARP抑制劑治療的希望。胰腺癌基因譜具有其獨(dú)特性，含有4個(gè)常見的突變基因（TP53、KRAS、p16/CDKN2A和Smad4）。理想情況下，這4種基因中的驅(qū)動(dòng)突變研究將有助于為病人選擇最佳治療方案。然而，目前有效的靶向藥物不能用于這4種突變基因中的任何一種。因此，精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)治療胰腺癌的成功關(guān)鍵可能在于研發(fā)出針對(duì)這4種突變基因或其相關(guān)途徑的治療藥物。

4.3 基于宿主免疫反應(yīng)的治療選擇 免疫位點(diǎn)抑制劑在癌癥治療的發(fā)展中越來越受到重視，許多癌癥病人對(duì)免疫位點(diǎn)抑制劑的治療沒有反應(yīng)，部分是因?yàn)槿狈δ[瘤浸潤的效應(yīng)T細(xì)胞［36］。Ipilimumab作為一種單克隆抗體，能有效阻滯細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原-4（CTLA-4）免疫位點(diǎn)，是第一個(gè)被 FDA 批準(zhǔn)用于治療癌癥的免疫位點(diǎn)抑制劑。PD-1及其配體PD-L1可抑制活化的T細(xì)胞，其可被治療性抗體阻斷，例如美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的Nivolumab和Pembrolizumab。Nivolumab（BMS-936558）是人類抗PD-1單克隆抗體，在臨床前研究中其可使T細(xì)胞保持功能并誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞毒性［37］。盡管T細(xì)胞位點(diǎn)抑制劑，包括抗CTLA4、抗PD-1和抗PD-L1抗體，已用于治療其他癌癥（如黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌和腎癌）并取得良好療效，但其在胰腺癌中作為單一藥物應(yīng)用的療效有限［38］。

Lutz等［39］制作了13例人類胰腺癌標(biāo)本，通過臨床前研究發(fā)現(xiàn)，MLL1和PD-L1在胰腺癌腫瘤細(xì)胞中高表達(dá)，在胰腺癌腫瘤細(xì)胞的胞漿和胞膜均能檢測(cè)到 PD-L1，表達(dá)程度高達(dá)60.0%～90.0%。根據(jù)臨床前胰腺癌模型研究，Lutz

等［39］提出了新PD-L1活化機(jī)制，關(guān)于胰腺癌中PD-L1的表達(dá)和抗PD-1抗體的作用也提出了與以往研究不同的觀點(diǎn)。該研究還認(rèn)為，輪枝孢菌素作為 MLL1的抑制劑，可以協(xié)同提高抗 PD-1抗體的作用，通過免疫介導(dǎo)降低腫瘤細(xì)胞中PD-L1的表達(dá)，發(fā)揮治療胰腺癌的效果，據(jù)此以PD-L1的表觀遺傳調(diào)控為靶點(diǎn)可能會(huì)增強(qiáng)抗PD-1和PDL-1抗體治療胰腺癌的效果。文獻(xiàn)［40-41］證實(shí)，臨床前模型中免疫治療可以增強(qiáng)抗PD-1或PD-L1抗體的抗腫瘤活性，所以將PD-1和PD-L1阻斷治療與同時(shí)誘導(dǎo)有效T細(xì)胞浸潤或炎性細(xì)胞因子反應(yīng)的治療方法相結(jié)合可能效果極佳?；诖死碚摶A(chǔ)，多項(xiàng)臨床試驗(yàn)已開始聯(lián)合應(yīng)用胰腺癌免疫治療和抗PD-1抗體治療。然而，Lutz等［39］強(qiáng)調(diào)腫瘤免疫治療在不同的胰腺癌病人存在明顯的異質(zhì)性，因而評(píng)估腫瘤免疫治療的反應(yīng)有助于揭示免疫調(diào)節(jié)信號(hào)，應(yīng)針對(duì)不同病人應(yīng)用相應(yīng)的免疫調(diào)節(jié)劑。Jhaveri等［42］發(fā)現(xiàn)應(yīng)用基于血清抗體的免疫沉淀技術(shù)（serum antibodies-based SILAC immunoprecipitation，SASI）可以鑒定不同病人之間或同一病人治療前后的血清抗體反應(yīng)的蛋白質(zhì)差異，這種定量蛋白組學(xué)方法可以鑒定和分類胰腺癌潛在治療靶點(diǎn)以及與改善生存有關(guān)的蛋白質(zhì)靶標(biāo)。特異性染色的細(xì)胞質(zhì)和膜質(zhì)的肌球蛋白磷酸酶抗體（MYPT1）和核甲狀腺受體相互作用蛋白（PSMC5）檢測(cè)可以應(yīng)用于當(dāng)前的胰腺癌診斷方案，以提高胰腺癌診斷的特異度和敏感度。這些研究使通過標(biāo)記物篩選胰腺癌病人即將成為現(xiàn)實(shí)［37］?？梢?，基于全基因組的突變基因序列設(shè)計(jì)的免疫治療將有利于進(jìn)一步實(shí)現(xiàn)病人免疫治療的精準(zhǔn)化［38］。

免疫治療正在被開發(fā)用于治療胰腺癌。然而，腫瘤的發(fā)展有許多方式，可通過抑制免疫系統(tǒng)的功能，阻止其識(shí)別和殺死腫瘤細(xì)胞［43］。目前，約翰·霍普金斯醫(yī)學(xué)院的鄭雷團(tuán)隊(duì)正在測(cè)試一種免疫療法，將GVAX與低劑量化療藥物環(huán)磷酰胺聯(lián)合應(yīng)用，作為胰腺癌術(shù)前和術(shù)后治療，在試驗(yàn)中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)三級(jí)淋巴集合體，其在手術(shù)前兩周從接受疫苗的病人切除的腫瘤中形成獨(dú)特的淋巴結(jié)樣結(jié)構(gòu)。這一發(fā)現(xiàn)表明，免疫細(xì)胞可以進(jìn)入腫瘤，而且提供了更好地了解這些免疫細(xì)胞如何進(jìn)入腫瘤并發(fā)揮作用的機(jī)會(huì)。在進(jìn)一步研究中，將測(cè)試阻斷PD-1與疫苗聯(lián)合治療胰腺癌的效果，特異性分離這些免疫細(xì)胞，并檢測(cè)遺傳和蛋白質(zhì)水平以及聚集體表達(dá)的信號(hào)類型，通過這種方式來評(píng)估新型治療方法的安全性，以提高胰腺癌的免疫治療效果。

5

結(jié)語

在過去十年中，精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)已經(jīng)顯示出相當(dāng)大的臨床應(yīng)用潛力，主要是由于癌癥基因組研究的進(jìn)步以及對(duì)腫瘤微環(huán)境和宿主免疫應(yīng)答的深入了解。然而，在能夠?qū)⒕珳?zhǔn)藥物應(yīng)用于進(jìn)展期胰腺癌臨床實(shí)踐之前，需要進(jìn)行更大規(guī)模的前瞻性臨床研究，為精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)方法提供支持，并制定精準(zhǔn)治療的藥物應(yīng)用指南。

（2017-05-18收稿）

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