如何通過溶出分析提高BE的成功率一直是業(yè)內(nèi)討論的熱點(diǎn)，業(yè)內(nèi)大咖們也紛紛提供許多寶貴參考意見（詳見總結(jié)：100篇文章助你成為I期臨床/BE/溶出試驗(yàn)方面的專家），業(yè)內(nèi)共識(shí)之一，找到有預(yù)測性的溶出曲線，根據(jù)藥物吸收性質(zhì)判斷BE風(fēng)險(xiǎn)（總結(jié)見下圖）。目前流通池、TIM-1系統(tǒng)、GastroPlus應(yīng)用尚不普及，常規(guī)溶出裝置開展的溶出多止于對制劑產(chǎn)品的理化性質(zhì)的不同有區(qū)分力，在預(yù)BE之前終究也只算霧里看花。

2.案例|大膽 ，日本！這樣上BE，你們是傻還是精？

仿制藥和原研藥的每條溶出曲線一致固然是每個(gè)制劑研究者的追求，奈何限于現(xiàn)實(shí)因素，往往只能感慨，“臣妾做不到呀”！對于溶出與BE的關(guān)系，只有廣積實(shí)例，深入分析，才能提高判斷力?，F(xiàn)提供三例日本已上市的仿制案例，并給出筆者的個(gè)人分析，供參考討論（實(shí)際可能是先BE等效再開展體外研究）。

No.1——尼克藥業(yè)的納呋拉啡軟膠囊

【關(guān)鍵詞】輔料、吸收機(jī)制、脂質(zhì)制劑

【溶出曲線】所有曲線均不相似（對，你沒有看錯(cuò)，體外可算慘不忍睹）。參比15min溶出＞85%，仿制產(chǎn)品30min溶出還不到60%。

【BE結(jié)果】20例空腹健康志愿者BE結(jié)果顯示等效（雖然參比仍有大于仿制的趨勢）。

【藥物性質(zhì)】

【亂彈】

（1）溶出：本品屬軟膠囊，軟膠囊雖無固體藥物溶出過程，但崩解時(shí)間不同、溶媒選擇不當(dāng)，影響油滴乳化、腸滲透、淋巴吸收。資料未公開產(chǎn)品的崩解時(shí)間，不妨結(jié)合制劑外觀（大小、重量均相當(dāng)）、溶出曲線（5~10min快速溶出）推測，仿制產(chǎn)品與原研產(chǎn)品崩解時(shí)限均為5~10min。因中鏈甘油三酯乳化、溶于水的時(shí)間較PEG400長，故造成兩者溶出差異。

（2）BE：本品T_max≈3h，推測吸收部位在十二指腸、空腸上端；半衰期9~14h，消除對吸收相的影響??；BCS III類且可吸收后可經(jīng)P-gp外排，滲透是BE的限速步驟。因此，影響本品BE成功的關(guān)鍵因素是仿制產(chǎn)品與原研產(chǎn)品的輔料對藥物的吸收的影響是否一致。原研使用的PEG屬親水性輔料，而仿制產(chǎn)品使用飽和脂肪酸類，屬脂質(zhì)制劑；兩者體內(nèi)吸收機(jī)制不一致。脂質(zhì)制劑可通過促進(jìn)藥物淋巴吸收、腸吸收、減少肝代謝促進(jìn)吸收^[1~3]。因此，理論分析仿制產(chǎn)品的腸滲透性高于原研產(chǎn)品，在一定程度上可彌補(bǔ)溶出的劣勢。另外，體內(nèi)胃腸液存在表面活性成分，可進(jìn)一步促進(jìn)仿制產(chǎn)品脂肪酸的乳化促進(jìn)溶出，從而使兩者BE等效。

No.2——科研藥業(yè)的舍曲林片劑

【關(guān)鍵詞】溶出行為、吸收速度

【溶出曲線】50rpm的溶出曲線均相似，僅100rpm 6.8介質(zhì)溶出不相似；但50rpm的溶出曲線出現(xiàn)了傳說中的大忌：曲線交叉、部分時(shí)間點(diǎn)差異較大、溶出平臺(tái)差異＞10%。

【BE結(jié)果】17例空腹健康志愿者BE結(jié)果顯示等效（仍呈現(xiàn)溶出一致的趨勢）。

【藥物性質(zhì)】

【亂彈】

（1）溶出：推測溶出曲線交叉的原因：仿制產(chǎn)品崩解更快；使用不同的原料粒度、制粒工藝、晶型（使用亞穩(wěn)定性晶型）。

（2）BE：本品T_max≈5.5h，吸收速度慢，推測主要在空腸下端及回腸吸收；重點(diǎn)關(guān)注pH6.8曲線。pH6.8 100rpm雖不相似，60min時(shí)兩者溶出近完全，因吸收速度慢，前期溶出差異影響小。同樣，50rpm時(shí)兩者溶出曲線雖交叉、部分時(shí)間點(diǎn)差異大，但60min后兩者基本一致，因此影響小。

No.3——東和藥業(yè)的替米沙坦氫氯噻嗪片

【關(guān)鍵詞】復(fù)方制劑、高變異、滲透性

A、替米沙坦

【溶出曲線】pH7.5、水中溶出曲線不相似，均比參比溶出快，15min溶出差異＞15%。

【BE結(jié)果】71例空腹健康志愿者BE結(jié)果顯示等效。

B、氫氯噻嗪

【溶出曲線】50rpm所有曲線均不相似（對，你又沒有看錯(cuò)），仿制產(chǎn)品比參比快。

【BE結(jié)果】24例空腹健康志愿者BE結(jié)果顯示等效。

【藥物性質(zhì)】

【亂彈】本品屬雙層片復(fù)方制劑。

（1）替米沙坦：具有強(qiáng)首過效應(yīng)，屬高變異藥物；T_ma≈1.1~1.3h，T_1/2≈21~24h，吸收速度快，重點(diǎn)關(guān)注pH1.2溶出曲線，pH7.5、水中的曲線判斷價(jià)值有限。

（2）氫氯噻嗪：氫氯噻嗪T_max≈1.6~1.8h、T_1/2≈8h，主要在十二指腸和空腸上端吸收（表1）；滲透性中等，存在主動(dòng)吸收機(jī)制。綜上，可重點(diǎn)關(guān)注pH1.2~4.0溶出曲線。滲透性是決定本品吸收限速步驟，文獻(xiàn)^[5]報(bào)導(dǎo)其速釋制劑、口腔崩解片，即使溶出曲線不相似BE等效（注：文中pH6.8曲線不相似），可認(rèn)為溶出前期影響有限。若忽略前15min溶出，則pH4.0介質(zhì)30min兩者溶出＞85%，屬快速釋放；pH1.2 15min后曲線f2雖只有41，但溶出差異＜12%。另一個(gè)大膽的推測是，曲線不相似可能是由于溶出行為引起的，在體內(nèi)可消除。在溶出過程中，氫氯噻嗪層先于替米沙坦層崩解（TW200806288A），而替米沙坦在pH4.0左右溶出發(fā)粘，漿法具有的缺陷容易造成底部錐形堆積，加之投片的差異，使氫氯噻嗪不易擴(kuò)散、溶出差異大。仿制與原研廠家制備氫氯噻嗪層處方不一致，仿制廠家未加微晶纖維素，可能使用崩解能力更強(qiáng)的L-HPC。此種情況下，兩者的差異口服后可由于胃腸道具有機(jī)械作用而消除。此外，參比使用具有抑制P-gp外排的泊洛沙姆188，可能也是促進(jìn)吸收的原因之一。

表1 文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo)的氫氯噻嗪在各部位吸收的數(shù)據(jù)^[4]