慢淋/小淋巴細胞淋巴瘤（CLL/SLL）是成人最為常見的惡性血液腫瘤之一，其治療時機和治療方案的選擇受多種因素的影響。在治療方面，除外CD20單抗+化療，近年來CLL/SLL領域不斷涌現出一批療效良好的新藥，包括BTK抑制劑、PI3Kγ/δ抑制劑及BCL-2抑制劑等。 其中，duvelisib作為PI3Kγ/δ雙重抑制劑，具有阻滯惡性B細胞生長和增殖的作用，進而在CLL/SLL的治療中顯示出不俗療效。既往I期臨床試驗顯示，duvelisib單藥在復發(fā)/難治CLL/SLL中的客觀緩解率（ORR）可達56%，且中位無進展生存（PFS）達15.7月。基于I期研究的良好結果，DUO研究旨在進一步明確duvelisib對復發(fā)/難治CLL/SLL的療效。 

DUO研究是一項全球多中心、隨機對照、III期臨床試驗，共納入319例復發(fā)/難治CLL/SLL患者，平均年齡為69歲。按照1:1比例隨機分至兩組，分別接受PI3Kγ/δ抑制劑duvelisib單藥（n=160）或CD20單抗ofatumumab單藥（n=159）治療。在兩組患者中，Rai分期為III期以上的比例均為56%，del(17p)或TP53突變的比例分別為31%（duvelisib組）和33%（ofatumumab組）。總體而言，患者的基線特征無明顯差異。

該研究中，duvelisib的具體用法為25mg，2次/天口服（第1療程為21天，此后以28天為1療程）。ofatumumab的具體用法為：①第1天用量 300mg，第8天用量1000mg（第1療程）；②第1天用量1000mg（隨后療程），靜脈注射，28天為1療程。其主要研究終點為無進展生存（PFS），次要終點包括客觀緩解率（ORR）及總體生存（PFS）。

該研究目前已隨訪22.4月，結果顯示：①在總體上，duvelisib單藥組的中位PFS達13.3月，而ofatumumab單藥組的中位PFS為9.9月，相比較的HR=0.52（95%CI：0.39~0.72，P<0.0001），詳見圖1；②亞組分析發(fā)現，在伴有del(17p)或tp53突變的cll ll患者中，duvelisib單藥組的中位pfs為12.7月，同樣顯著高于ofatumumab單藥組的9.0月，hr="0.40（95%CI：0.24~0.67，P=0.002），詳見圖2；"><0.0001），對淋巴結存在治療反應的患者比例分別為85%（duvelisib單藥組）vs 15.7%（ofatumumab單藥組），=""><>

 圖1 兩組方案的中位PFS比較

圖2 兩組方案中，del(17p)或TP53突變患者的中位PFS

圖3 兩組方案中ORR的比較

在安全性方面：①duvelisib和ofatumumab組最常見的血液系統(tǒng)不良反應（AEs）分別為中性粒細胞減少（33% vs 21%）、貧血（23% vs 10%）以及血小板減少（15% vs 6%），duvelisib組在血液系統(tǒng)AEs上稍占優(yōu)勢。②非血液系統(tǒng)AEs方面，duvelisib組主要為腹瀉（51%）、發(fā)熱（29%）以及惡心（23%）等；而ofatumumab組主要為輸注反應（19%）、咳嗽（14%）、腹瀉及皮疹等，相比較而言duvelisib組的非血液系統(tǒng)AEs偏高，但這可能與duvelisib組的治療時間更長存在關聯(lián)。 

DUO研究通過22.4月的隨訪表明： 對于復發(fā)/難治CLL/SLL患者而言，無論是否伴有del(17p)或TP53突變，PI3Kγ/δ抑制劑duvelisib單藥組在短期療效（ORR）及無進展生存期（PFS）方面顯著優(yōu)于ofatumumab單藥組，在安全性方面則各有利弊。這一研究再次證實了duvelisib在復發(fā)/難治CLL/SLL治療中的顯著療效。

在CLL/SLL患者中，PI3K信號通路的激活與惡性B細胞的生長及增殖存在顯著關聯(lián)，而PI3Kγ和PI3Kδ在腫瘤微環(huán)境中同時發(fā)揮著支持惡性B細胞生存的效應。duvelisib作為PI3Kγ/δ的雙重抑制劑，在理論上可對CLL/SLL治療具有較明確的療效。

同時在真實的臨床研究中，既往I期研究和該項DUO研究III期結果均明確證實了duvelisib單藥在復發(fā)/難治CLL/SLL患者中的良好療效，甚至明顯優(yōu)于CD20單抗ofatumumab。正是基于DUO研究III期的良好結果，美國FDA目前已經批準duvelisib用于治療已經歷至少2次既往療程的成人復發(fā)/難治CLL/SLL患者。另外值得注意的是，duvelisib在成人復發(fā)/難治濾泡淋巴瘤（R/R-FL）中亦顯示出不俗的療效，目前正處于加速批準中?？傊琩uvelisib的出現及獲批為復發(fā)/難治CLL/SLL的治療再添利器。