來源：本站原創(chuàng) 2021-05-30 02:43  2021年05月29日訊 /生物谷BIOON/ --TG Therapeutics是一家致力于為B細胞介導的疾病開發(fā)創(chuàng)新療法的生物制藥公司。近日，該公司宣布，美國食品和藥物管理局（FDA）已受理ublituximab的生物制品許可申請（BLA），聯(lián)合Ukoniq（umbralisib）（U2方案），用于治療慢性淋巴細胞白血病（CLL）和小細胞淋巴瘤（SLL）患者。FDA已指定《處方藥用戶收費法》（PDUFA）目標日期為2022年3月25日。FDA還通知該公司，目前不打算召開咨詢委員會會議來討論這一申請。 如果獲得批準，U2方案將為先前沒有接受過治療（初治）、以及先前接受過治療的復發(fā)/難治性（經(jīng)治）CLL/SLL患者提供一種新的、無化療方案。U2方案中，ublituximab是一種新型糖工程化抗CD20單克隆抗體，靶向成熟B淋巴細胞上CD20抗原的一個獨特表位。Ukoniq則是一種口服、每日一次的、新一代PI3Kδ抑制劑，可獨特地抑制CK1-ε，這可能使其克服第一代PI3Kδ抑制劑相關的某些耐受性問題。 2021年2月，Ukoniq（umbralisib，200mg片劑）獲得美國FDA加速批準，用于治療：（1）已接受過至少一種基于抗CD20方案的復發(fā)或難治性邊緣區(qū)淋巴瘤（MZL）患者；（2）已接受過至少3種系統(tǒng)療法的復發(fā)或難治性濾泡性淋巴瘤（FL）成人患者。用藥方面，Ukoniq推薦劑量為800mg（4片），每日口服一次，與食物同服。 值得一提的是，Ukoniq是獲批治療復發(fā)/難治性MZL和FL的第一個也是唯一一個口服、每日一次、磷酸肌醇-3-激酶δ（PI3K-δ）和酪蛋白激酶1-ε（CK1-ε）雙重抑制劑。  U2 BLA基于全球III期UNITY-CLL試驗的陽性結果。該試驗在先前未接受治療（初治）和復發(fā)/難治性（經(jīng)治）慢性淋巴細胞白血?。–LL）患者中開展，評估了U2方案的療效和安全性，并與obinutuzumab+苯丁酸氮芥方案（O+Chl）進行了對比。該項試驗是根據(jù)與FDA達成的特別方案評估（SPA）協(xié)議開展的。 試驗的詳細數(shù)據(jù)已在2020年12月舉行的美國血液學會（ASH）年會上公布。結果顯示，該試驗達到了主要終點：根據(jù)獨立審查委員會（IRC）的評估，中位隨訪36.7個月，與O+Chl治療組相比，U2治療組無進展生存期（PFS）取得了統(tǒng)計學意義的顯著改善（中位PFS：31.9個月 vs 17.9個月；HR=0.546；p＜0.0001）。 特別值得一提的是，U2方案與O+Chl方案相比PFS的改善在所有受檢驗的亞組中均一致，包括初治患者（中位PFS：38.5個月vs 26.1個月，HR=0.482）和復發(fā)/難治患者（中位PFS：19.5個月 vs 12.9個月，HR=0.601）。 此外，U2組的總緩解率（ORR）顯著高于O+Chl組（ORR：83.3% vs 68.7%；p＜0.001）。安全性方面，對于U2組，中位治療暴露時間為21個月時，大多數(shù)不良事件（AE）的嚴重程度為1級或2級，并且在初治患者群體和經(jīng)治患者群體之間相對平衡。  UNITY-CLL試驗數(shù)據(jù)（點擊圖片，查看大圖） 慢性淋巴細胞白血?。–LL）是最常見的成人白血病類型，據(jù)估計，在2020年，全球有4.5萬例新的CLL病例被確診。雖然CLL的癥狀和體征在初始治療后可能會消失一段時間，但這種疾病被認為是無法治愈的，由于惡性細胞的復發(fā)，許多患者將需要額外的治療。 ublituximab是一種新型糖工程化抗CD20單克隆抗體，靶向成熟B淋巴細胞上CD20抗原的獨特表位，該表位與目前已上市的多款CD20單抗不同，包括ofatumumab、ocrelizumab/rituximab、obinutuzumab（GA101）。目前，ublituximab正處于III期臨床開發(fā)，用于治療CLL和多發(fā)性硬化癥（MS）。 umbralisib是一種PI3Kδ和CK-1ε雙效抑制劑，這可能使其克服第一代PI3Kδ抑制劑相關的某些耐受性問題。磷脂酰肌醇-3激酶（PI3K）是一類參與細胞增殖和存活、細胞分化、細胞內(nèi)運輸和免疫等多種細胞功能的酶。PI3K有四種亞型（α、β、δ和γ），其中δ亞型在造血來源的細胞中強烈表達，常與B細胞相關淋巴瘤有關。  umbrasib對PI3K的δ亞型具有納米摩爾效力，并且對α、β、γ亞型具有高選擇性。umbralisib還獨特地抑制酪蛋白激酶1-ε（CK1-ε），這可能具有直接的抗癌作用，也可能調節(jié)先前PI3K抑制劑中觀察到的與免疫介導不良事件相關的T細胞活性。 當前已批準的PI3Kδ抑制劑與自身免疫介導的毒性有關，如肝毒性、肺毒性和結腸炎。與已批準的PI3K抑制劑相比，umbralisib的特異性差異、其對CK1-ε的獨特抑制作用以及其獨特和專利的化學結構可能會在PI3K抑制劑類中具有差異化特征。（生物谷Bioon.com）  |
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